Attackenvorbeugung

Medikamentöse Prophylaxe

Ziel der medikamentösen Prophylaxe ist die komplette Attackenfreiheit in möglichst kurzer Zeit. Klinisch wirksame Prophylaktika können in zwei Gruppen aufgeteilt werden. Zur einen Gruppe zählen Substanzen mit einem raschen und zuverlässigem Wirkeintritt, die sich jedoch nicht oder nur begrenzt für eine längerfristige Therapie eignen. Hierzu zählen Kortikosteroide, orale Triptane und Ergotamintartrat. Sind bei einem Patienten mit einem episodischen Clusterkopfschmerz die aktiven Clusterperioden in der Vergangenheit nur relativ kurz gewesen, d.h. sie haben maximal 4 Wochen angehalten, wäre eine alleinige Prophylaxe mit einer dieser Substanzen gerechtfertigt.

Schnellwirksame Substanzen für zeitlich befristete Einnahme, (ggfs. in Kombination mit einer Substanz für langfristige Einnahme)

Die vorbeugende Behandlung ist Schwerpunkt der Clusterkopfschmerztherapie. Es stehen eine Vielzahl verschiedener Strategien zur Verfügung. Sorgfältige Voruntersuchungen sind erforderlich. Clusterkopfschmerzen sollten keinesfalls eigenständig behandelt werden.

I. Wahl

• Prednisolon (Startdosis 100 mg oral, Reduktion um 20 mg in Schritten von 3 Tagen, alternativ zunächst 3 Tage 500-1000 mg i.v. )

II. Wahl

• Ergotamintartrat (2 mg abends bei nächtlichen Attacken, sonst 2 x 2 mg)
• Naratriptan (2,5 mg abends bei nächtlichen Attacken, sonst 2 x 2,5 mg)

Vorbeugende Behandlung über längeren Zeitraum

Bestehen jedoch ein chronischer Clusterkopfschmerz oder Clusterperioden von in der Regel mehr als 4 Wochen Dauer, sollten zusätzlich Substanzen eingesetzt werden, die für eine längerfristige, oder auch Dauertherapie, geeignet sind. Zu dieser Gruppe zählen Verapamil, Lithium, Valproinsäure und früher auch das Methysergid. Der bei allen diesen Substanzen typische verzögerte Wirkeintritt von ca. 2 Wochen während der Aufdosierungsphase wird problemlos durch die gleichzeitige Gabe eines Kurzzeitprophylaktikums abgedeckt. Möglicherweise ebenfalls wirksam sind laut offener Fallserien auch Gabapentin und Topiramat. Die mittlerweile umfangreiche praktische Erfahrung zeigt aber, dass diese Substanzen eher nicht wirksam sind.

Die vorbeugende Behandlung ist Schwerpunkt der Clusterkopfschmerztherapie. Es stehen eine Vielzahl verschiedener Strategien zur Verfügung. Sorgfältige Voruntersuchungen sind erforderlich.

Planung der medikamentösen Prophylaxe

–           Aufgrund der hohen Attackenhäufigkeit während einer aktiven Clusterperiode gilt die Regel, dass eine prophylaktische Therapie generell angezeigt ist.

–           Ziel ist eine schnelle Suppression der nächsten Clusterattacken und das Aufrechterhalten der bleibenden Attackenfreiheit.

–           Beim Clusterkopfschmerz soll die Suppression der kommenden Attacken möglichst innerhalb von 24 Stunden erreicht werden. Dies unterscheidet sich von der vorbeugenden Behandlung der Migräne, bei der meist ein Zeitraum von vier bis acht Wochen zur Bewertung der Wirksamkeit abgewartet wird.

Die Wahl des Prophylaktikums richtet sich danach, ob es sich um episodischen oder

–           chronischen Clusterkopfschmerz

handelt. Neu diagnostizierter Clusterkopfschmerz im ersten Verlaufsjahr wird wie episodischer Clusterkopfschmerz behandelt.

Zur Prophylaxe des Clusterkopfschmerzes werden verschiedene Substanzen eingesetzt. Für viele dieser Substanzen, und noch mehr für die Dosierungen, ist die Wirksamkeit eher durch empirische Traditionen als durch wissenschaftliche Studien belegt. Neben der Wirksamkeit stehen bei der Auswahl der Substanzen die Verträglichkeit, die Dauer der Anwendbarkeit, die Einfachheit der Anwendung und auch die Kombinierbarkeit mit der Akutmedikation im Vordergrund. Es werden die etablierten und in den letzten Jahren neu hinzugekommene Substanzen mit ihren Vor- und Nachteilen aufgeführt.

Die Substanzen können in Medikamente der 1., 2 und 3. Wahl eingeteilt werden. Sistieren die Attacken unter der prophylaktischen Therapiemaßnahme, sollte die Therapie noch mindestens 6 Wochen über die letzte Attacke hinaus fortgeführt werden. Das Absetzen ist jedoch individuell von der Verlaufsform abhängig. Sollte bei früheren Absetzversuchen der Clusterkopfschmerz erneut aktiv geworden sein, ist ein Weiterführen der Vorbeugung über längere Zeiträume zu erwägen.

Tab. 1. Medikamente in der Vorbeugung des episodischen bzw. chronischen Clusterkopfschmerzes

	Kurzfristige Prävention Episodischer Clusterkopfschmerz	Langfristige Prävention Chronischer Clusterkopfschmerz
1. Wahl	Verapamil Ergotamin (festes Zeitschema) Triptane (festes Zeitschema) Kortikosteroide Lithium	Verapamil Lithium
2. Wahl	MethysergidValproat Topiramat Melatonin	MethysergidValproat Pizotifen Capsaicin Topiramat Gabapentin Melatonin

Medikamente zur Prophylaxe
Ergotamintartrat

Als eine prophylaktische Behandlung der ersten Wahl bei episodischem Clusterkopfschmerz kann nach wie vor das Ergotamintartrat angesehen werden. Die Wirksamkeit wurde von Ekbom 1947 erstmals beschrieben. Es können damit Erfolgsraten von über 70 % im Sinne eines Sistierens der aktiven Clusterperiode erwartet werden. Wenn die Kontraindikationen dieser vasoaktiven Substanz beachtet werden, sind die Nebenwirkungen in der Regel bemerkenswert gering.

–           Die Dosierung des Ergotamintartrat erfolgt oral oder als Suppositorium in einer Menge von 3–4 mg pro Tag, auf 2 Dosen verteilt.

–           Ein Teil der Patienten kann initial mit Übelkeit oder Erbrechen reagieren. Wenn dies der Fall ist, kann in den ersten drei Tagen Metoclopramid 3 × 20 Tropfen zusätzlich verabreicht werden

–           Treten die Clusterattacken ausschließlich nachts auf, kann die Gabe eines Suppositoriums mit 2 mg Ergotamin zur Nacht ausreichend sein.

–           Bei nächtlichen Attacken kann unter stationären Bedingungen die intramuskuläre Injektion von 0,25 bis 0,5 mg Ergotamin beim Schlafengehen das Ausbrechen der nächtlichen Clusterattacke verhindern.

–           Bei Flugreisen kann die Einnahme von Ergotamin 2 mg das Auftreten von Clusterattacken während des Fluges verhindern.

–           Eine Kombination mit DHE, Methysergid oder Triptan ist kontraindiziert.

Der Behandlungszeitraum sollte auf maximal vier Wochen festgesetzt werden. Ein Rebound-Effekt ist nicht zu erwarten. Tritt nach Abbruch der Ergotamingabe erneut eine aktive Clusterperiode auf, kann die Behandlung weitergeführt werden.

Da bei episodischem Clusterkopfschmerz die Therapie zeitlich begrenzt ist, müssen Langzeitwirkungen der Ergotamineinnahme, insbesondere ein Ergotismus, nicht befürchtet werden. Allerdings ist es erforderlich, dass die Einnahmedauer und Dosierung streng limitiert und der Verlauf sorgfältig überwacht wird.

Wird Ergotamintartrat zur Prophylaxe des Clusterkopfschmerzes eingesetzt, darf nicht gleichzeitig Sumatriptan zur Attackentherapie angewandt werden.

Triptane

Eine mögliche Alternative zu Ergotalkaloiden ist der Einsatz von Naratriptan 2 × 2,5 mg pro Tag oder anderer Triptane. Diese Option ist auch als Add-on-Therapie zu erwägen, wenn hochdosierte Gaben von Verapamil retard die Clusterperiode nicht ausreichend zum Stillstand bringen. Naratriptan kann wegen seiner Verträglichkeit und langen Halbwertszeit bevorzugt eingesetzt werden. Alternativ kann auch ein anderes Triptan verwendet werden. Es muss individuell die Wirksamkeit getestet werden. Kontrollierte Studien liegen zu dieser Behandlungsform nicht vor.

In Hinblick auf die Leitsubstanzregelung und Festbetragsregelung im Rahmen der gesetzlichen Krankenversicherung kann auch Sumatriptan 50 – 100 mg verwendet werden. Aufgrund der kürzeren Halbwertszeit muss die Gabe ggf. im Abstand von 6-8 Stunden erfolgen, z.B. Sumatriptan 3 × 50 mg/die. Vorteilhaft bei Anwendung von Sumatriptan zur Vorbeugung ist, dass Sumatriptan s.c. zusätzlich zur Attackenkupierung eingesetzt werden kann.

Die Einnahmedauer der 5-HT-Agonisten nach festem Zeitschema sollte möglichst auf eine Woche beschränkt werden. Da diese unmittelbar innerhalb von wenigen Stunden ihre vorbeugende Wirksamkeit entfalten, eignen sie sich insbesondere für die Neueinstellung mit dem Ziel einer schnellen Wirksamkeit. Meist sistieren die Attacken durch die Einstellung innerhalb von 24 Stunden.

Mit der initialen Gabe der 5-HT- Agonisten kann insbesondere die Zeitdauer bis zum Beginn der Wirksamkeit von Langzeitprophylaktika wie z.B. Verapamil oder Lithium überbrückt werden

Dihydroergotamin

Dihydroergotamin i.v. nach festen Zeitschema über drei Tage unter stationären Bedingungen kann sowohl bei episodischem als auch chronischem Clusterkopfschmerz wirksam sein. Unterschiedliche Schemata werden eingesetzt. Es kann eine initiale Testdosis von 0,33 mg DHE plus 5 mg Metoclopramid i.v. gegeben werden. Alle sechs Stunden wird eine Folgedosis von 0,5 mg DHE plus 5 mg Metoclopramid i.v. über 48 bis 72 Stunden gegeben. Dadurch kann die Clusterperiode unterbrochen werden und ein Langzeitprophylaktikum parallel eingestellt werden.

Verapamil

Verapamil gehört zur Gruppe der Kalzium-Antagonisten und eignet sich aufgrund der guten Verträglichkeit insbesondere auch zur Dauertherapie bei chronischem Clusterkopfschmerz. Die Wirksamkeit beim Clusterkopfschmerz wurde erstmals von Meyer und Hardenberg (1983) beschrieben. Oft stellt sich aber unter Verapamil kein komplettes Sistieren der aktiven Clusterkopfschmerzphase ein. In Studien konnte bei 69 % der Patienten eine Verbesserung von mehr als 75 % der Clusterkopfschmerzparameter beobachtet werden. Verapamil und Lithium zeigen ähnliche Wirksamkeit. Verapamil ist jedoch verträglicher und der Wirkeintritt erfolgt schneller.

–           Zur Aufrechterhaltung konstanter Serumspiegel sollten nur retardierte Präparate mit einer Wirkzeit von 12 Stunden eingesetzt werden.

–           Diese erlauben auch gerade in der Nacht die Aufrechterhaltung ausreichender Serumkonzentration.

–           Die Dosierung beginnt mit 2 × 120 mg pro Tag (z.B. Isoptin KHK 2 × 1), eine mittlere Dosis ist 2 × 240 mg (z.B. Isoptin RR 2 × 1).

In Abhängigkeit vom Therapieerfolg kann unter stationären Bedingungen in spezialisierten Zentren bis auf Dosierungen von 1.200 mg (!) pro Tag erhöht werden. Aufgrund der guten Verträglichkeit und Kombinierbarkeit mit einer Akuttherapie wie Sauerstoff oder Sumatriptan wird Verapamil als Substanz der 1. Wahl angesehen.

–           Da Verapamil in der Regel erst nach einer Woche wirksam ist, kann initial für drei Tage eine hochdosierte Kortikoidstosstherapie (z.B. Methylprednisolon 1000 mg i.v.) begleitet mit einem Magenschutz (z.B. Pantoprazol 40 mg) erfolgen, um ein schnelles Sistieren der Attacken zu erreichen.

–           Zusätzlich oder alternativ kann für eine Woche zur Überbrückung der Wartezeit bis Eintritt der Wirkung von Verapamil Ergotamintartrat (z.B. Ergotamin 2 × 1–2 mg) oder ein Triptan (z.B. Naratriptan 2 × 2,5 mg) nach festem Zeitschema verabreicht werden.

–           Die Einstellung sollte durch erfahrene Zentren, ggf. unter stationären Bedingungen, erfolgen, insbesondere bei Ersteinstellung auf Sauerstofftherapie, Erstdiagnose eines atypischen Falles, Versagen von zwei prophylaktischen Substanzen und Anwendungsbeschränkungen.

Vorgehen in der Hochdosistherapie mit Verapamil retard bei Clusterkopfschmerz

Die maximal zugelassene Tages-Dosis von Verapamil für die Indikationen Hypertonie und koronare Herzkrankheit beträgt 480 mg. In der Neurologie muss in der vorbeugenden Behandlung von Clusterkopfschmerz diese Dosis im Einzelfall überschritten werden. Dosierungen von 240 mg bis 960 mg/die und im Einzelfall auch mehr können erforderlich werden. Unretardiertes Verapamil führt zu Schwankungen und Lücken im Plasmaspiegel, die Effektivität wird durch unretardiertes Verapamil vermindert. Darüber hinaus fällt in der Nacht der Verapamil-Spiegel bei unretardierter Gabe ab. Gerade in den ersten Tagesstunden ist das Risiko für Attacken besonders hoch. Daher sollte standardmäßig immer nur retardiertes Verapamil eingesetzt werden.

–           Wie bei kardiologischen Indikationen beginnt man bei Patienten mit Clusterkopfschmerz mit 240 mg/die (Verapamil retard 2 × 120 mg im Abstand von 12 h). Bei sehr schweren und häufigen Attacken kann auch unmittelbar mit Verapamil retard 2 × 240 mg begonnen werden.

–           In der ersten Woche kann bis zum Eintritt der Wirksamkeit Ergotamintartrat (z.B. Ergotamin 2 × 1–2 mg) oder ein Triptan (z.B. Naratriptan 2 × 2,5 mg) nach festem Zeitschema bzw. ein Kortikoidschema als Begleitmedikation gegeben werden.

–           Sollten nach Absetzen der Begleitmedikation erneut Attacken auftreten, kann Verapamil retard 2 × 240 mg im Abstand von 12 h und bei Bedarf nach jeweils 3 bis 7 Tagen bis auf 960 mg stetig gesteigert werden.

–           Auf Nebenwirkungen wie Überleitungsstörungen, Obstipation, Ödeme und Flush muss geachtet werden.

–           Bei allen Patienten, die Verapamil erhalten, muss ein Ausgangs-EKG angefertigt werden und hinsichtlich der PQ-Zeit bewertet werden.

–           Bei Patienten mit Herzerkrankungen und Hypertonie ist dies Standard. Wenn Patienten mit Clusterkopfschmerz kein aktuelles EKG vorlegen, muss es vor Einleitung einer Therapie mit Verapamil geschrieben werden.

–           Ein AV-Block 1° (PQ > 0,20 s) ist zwar keine Kontraindikation, aber eine Anwendungsbeschränkung. Ab PQ-Zeiten von etwa 0,25, auf jeden Fall ab 0,30 s sollte Verapamil nicht verordnet werden.

–           Jeder höhere AV-Block ab II° ist eine Kontraindikation, ebenso der Verdacht auf Herzinsuffizienz.

–           Besteht bei AV-Block I° eine strenge Indikation zum Einsatz von Verapamil bei Clusterkopfschmerz, muss erstmals nach 1–2 Wochen, desgleichen 1–2 Wochen nach jeder Dosiserhöhung ein Kontroll-EKG geschrieben werden.

–           Bei Zunahme des AV-Blocks muss Verapamil abgesetzt werden. Bei unverändertem AV-Block sollten Kontrollen alle 6 Monate erfolgen. Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit einem Kardiologen zur Verlaufskontrolle sollte erfolgen. Betablocker dürfen nicht gleichzeitig gegeben werden.

–           Todesfälle unter Verapamil in der Vorbeugung des Clusterkopfschmerzes wurden bisher nicht berichtet. Es sind auch keine embryotoxischen Wirkungen bekannt.

Die Verwendung von Verapamil in der Vorbeugung von Clusterkopfschmerz kann durch kardiale Nebenwirkungen limitiert werden. Eine französische Arbeitsgruppe untersuchte die kardiale Sicherheit von Hochdosistherapien mit Verapamil bei Clusterkopfschmerz. Die Dosierungen lagen über 720 mg pro Tag. Unter 200 Patienten nutzten 29 (14,8%) Dosierungen von 877 ± 227 mg pro Tag. EKG-Veränderungen fanden sich bei 38% (11/29). 7 Patienten (24%) zeigten eine Bradykardie als leichte Nebenwirkung und 4 Patienten (14%) wiesen Arrhythmien auf, die als schwere unerwünschte Ereignisse eingestuft wurden. Patienten die EKG-Veränderungen aufwiesen, benötigten höhere Dosierungen (1003 ± 295 mg pro Tag vs. 800 ± 143 mg pro Tag). Leichte oder schwere unerwünschten Ereignisse waren unabhängig von der Höhe der Dosierung. Zirka dreiviertel der Patienten zeigten einen lang verzögerten Eintritt der kardialen Nebenwirkungen mit Auftreten der beschriebenen Symptome nach mehr als 2 Jahren. Die Ergebnisse belegen die Notwendigkeit, dass Patienten mit Hochdosistherapien von Verapamil regelmäßig und sorgfältig kardial monitoriert werden müssen und auch im Langzeitverlauf eingehende Verlaufs- und Erfolgskontrollen benötigen.

Lithium

Die klinische Wirkung wurde in einer Reihe offener, unkontrollierter Studien gezeigt. Die Therapie wurde von Ekbom 1974 eingeführt. Rationale war der periodische zyklische Verlauf ähnlich zu zyklischen Erkrankungen in der Psychiatrie. Es können Verbesserungsraten bei bis zu 78 % der behandelten Patienten erwartet werden. Es wird angenommen, dass bei chronischem Clusterkopfschmerz eine bessere Wirksamkeit erzielt werden kann als bei episodischem Clusterkopfschmerz . Dabei ist von Interesse, dass nach einer Lithium-Behandlung eine chronische Verlaufsform wieder in eine episodische Verlaufsform mit freien Intervallen zurückgeführt werden kann. Die Wirkungsweise von Lithium in der Therapie des Clusterkopfschmerzes ist nicht geklärt. In Vergleichsstudien zwischen Lithium und Verapamil zeigt sich, dass beide Substanzen weitgehend ähnliche Wirksamkeitsraten aufweisen.

Verapamil ist jedoch hinsichtlich der Nebenwirkungen dem Lithium vorzuziehen. Darüber hinaus zeigt sich auch ein schnellerer Wirkungsantritt nach Gabe von Verapamil. Auch Lithium kann innerhalb der ersten Therapiewoche bereits dramatische Verbesserungen erzielen. In der Langzeittherapie kann ein chronischer Verlauf in einen episodischen Verlauf remittieren. Therapieresistenz in der Langzeitbehandlung kann auftreten. Lithium ist als Therapeutikum der 2. Wahl anzusehen. Eine Kombination mit Verapamil ist möglich.

Der Einsatz von Lithium ist insbesondere aus der Prophylaxe von manisch-depressiven Erkrankungen bekannt. Aufgrund des engen therapeutischen Fensters von Lithium sollte bei der Entscheidung für eine Lithium-Therapie die Einleitung durch einen mit dieser Therapieform erfahrenen Neurologen durchgeführt werden. Lithium ist das einzige Medikament, das für die Prophylaxe des Clusterkopfschmerzes zugelassen ist.

–           Normalerweise wird eine Dosis von 2 × 400 mg Lithium benötigt, das entspricht einer Menge von 2 × 10,8 mmol Lithium.

–           Die Therapieeinleitung erfolgt vom ersten bis zum dritten Tag mit täglich einer Tablette zu 400 mg am Morgen. Ab dem 4. Tag erhöht man dann auf täglich zwei Tabletten zu 400 mg.

–           Während der Therapie sollten Serumspiegelkontrollen vorgenommen werden. Der Serumspiegel wird am Morgen nüchtern bestimmt, noch bevor die morgendliche Dosis eingenommen wurde.

–           Ein 12-stündiges Intervall zur letzten Dosis sollte eingehalten werden. Der therapeutische Bereich liegt bei einem Serumspiegel zwischen 0,7 mmol/l und 1 mmol/l.

–           Das therapeutische Fenster ist eng. Nebenwirkungen schließen Schwäche, Übelkeit, Durst, Tremor, Sprachstörungen und Sehstörungen ein. Überdosierungen äußern sich in Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Durchfall, Verwirrtheit, Ataxie, extrapyramidal-motorischen Störungen und epileptischen Anfällen. In der Langzeittherapie können Hypothyreoidismus, Polyurie (Diabetes insipidus) und Leukozytose auftreten.

–           Zu Beginn und im Verlauf der Therapie müssen Nieren- und Schilddrüsenfunktion untersucht werden.

–           Die zusätzliche Gabe von NSAR, Diuretika und Carbamazepin ist kontraindiziert.

Methysergid

Methysergid gehört zu den wirksamen prophylaktischen Medikamenten in der Therapie des episodischen Clusterkopfschmerzes. Die Wirksamkeit wurde von Sicuteri 1959 erstmals beschrieben. Der Wirkstoff ist ein Ergotalkaloid mit antagonistischer Wirkung am 5-HT2A-, 5-HT2B- und 5HT2C-Rezeptor sowie einer agonistischen Wirkung am 5-HT1B und 5-HT1D-Rezeptor. Während Methysergid bei der Migräne häufig sehr zurückhaltend eingesetzt wird, da die Langzeitanwendung mit der Gefahr einer möglichen retroperitonealen Fibrose verbunden sein kann, ist diese Problematik beim episodischen Clusterkopfschmerz wegen des zeitlich begrenzten Einsatzes weniger von Bedeutung. Ein Erfolg kann bei ungefähr 73 % der Patienten bei Dosierungen von 3-12 mg/die erwartet werden. Ebenso wie die prophylaktische Therapie mit Ergotamin kann auch der Einsatz von Methysergid bei wiederholten aktiven Clusterperioden an Wirksamkeit verlieren. Die Studienergebnisse sind jedoch inkonsistent. Retrospektive Analysen zeigten eine Wirkung nur bei ca. 25%.

–           Die Dosierung kann langsam aufgebaut werden, bis sich ein ausreichender klinischer Erfolg einstellt. Man beginnt zunächst mit 3 × 1 mg Methysergid pro Tag und steigert bis maximal 3 × 4 mg pro Tag bei Verträglichkeit.

–           Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Crampi, Bauchschmerzen und Ödeme. Vasokonstriktorische Effekte müssen im Verlauf monitoriert werden.

–           Fibrotische Reaktionen (retroperitoneal, pulmonal, pleural und kardial) in der Langzeittherapie sind selten, können aber auftreten. Daher bietet sich der Wirkstoff bei episodischem Cluster mit Behandlungsdauern unter drei Monaten an. Bei Langzeitgabe sollte alle sechs Monate für vier Wochen eine Einnahmepause erfolgen. Bei Start der Pause kann die Dosierung langsam reduziert werden, um ein plötzliches Neuauftreten von Attacken zu vermeiden.

–           Regelmäßige Verlaufskontrollen zur Erfassung von viszeralen Fibrosen und vaskulären Komplikationen mit Herzauskultation, Echokardiographie, Thoraxröntgen, abdominalem MRT, sowie Labor- und Nierenkontrollen sollten in der Langzeittherapie einmal jährlich erfolgen.

–           Kontraindikation schließen Schwangerschaft, Gefäßerkrankungen, arterielle Hypertonie, Thrombophlebitis, Zellulitis, Magenulcera, Leber- und Nierenerkrankungen ein.

An Nebenwirkungen können Übelkeit, Muskelschmerzen, Missempfindungen, Kopfdruck und Fußödeme in einzelnen Fällen auftreten. Bei unkontrollierter Langzeitanwendung können fibrotische Komplikationen in verschiedenen Körperregionen auftreten.

Aus diesem Grunde ist die prophylaktische Therapie mit Methysergid auf maximal drei Monate zu limitieren.

Erst nach einer einmonatigen Mindestpause kann dann eine erneute Therapie mit Methysergid, falls erforderlich, eingeleitet werden. Die zeitliche Ausgestaltung der Methysergid-Therapie während der aktiven Clusterphase kann ähnlich erfolgen wie die zeitliche Planung mit Ergotamin. Die Wirkungsweise des Methysergid bei Clusterkopfschmerz ist nicht geklärt. Aufgrund des Nebenwirkungsspektrums ist Methysergid ein Medikament der 2. Wahl.

Kortikosteroide

Der Einsatz von Kortikosteroiden zur Prophylaxe von Clusterkopfschmerzattacken wird oft und mit zuverlässigem Erfolg bei ca. 70–90 % der Patienten vorgenommen, obwohl kontrollierte Studien zu dieser Therapieform fehlen. Erstmalig wurde die Wirksamkeit bei Clusterkopfschmerz von Horton 1952 beschrieben und 1975 erstmals von Jammes in einer doppelblinden Studie untersucht.

Im Hinblick auf die pathophysiologische Modellvorstellung mit einer entzündlichen Veränderung im Bereich des Sinus cavernosus ist eine begründete Rationale für den Einsatz von Kortikosteroiden gegeben. Kortikosteroiden sind sehr wirksam und können innerhalb von wenigen Stunden bei entsprechend hoher Dosierung eine aktive Periode beenden.

Bei schweren und häufigen Attacken kann initial eine Hochdosistherapie mit Prednisolon über wenige Tage eingesetzt werden (z.B. Predniolon 1000 mg i.V. über drei Tage). Daran kann anschließend ein orales Kortisonschema (s. unten) angefügt werden.

Hinsichtlich der Dosierung und zeitlichen Ausgestaltung bei der Gabe von Kortikosteroiden in der Prophylaxe von Clusterkopfschmerzattacken, kann in der Regel nur auf Erfahrungswerte, nicht jedoch auf kontrollierte Studien zurückgegriffen werden. Zuverlässige Vergleichsstudien mit anderen prophylaktischen Medikamenten liegen nicht vor.

Eine in verschiedenen Zentren übliche Vorgehensweise besteht in der initialen Gabe von 100 mg Prednison oder Prednisolon am Morgen. Die weitere Dosierung erfolgt nach folgendem Schema:

–           1. – 2. Tag: 100 mg

–           3. – 4. Tag:   80 mg

–           4. – 6. Tag:   60 mg

–           7. – 8. Tag:   40 mg

–           9. – 10. Tag: 20 mg

–          11. – 12. Tag: 10 mg

–           dann absetzen

Begleitend wird zum Magenschutz Pantoprazol 40 mg während dieser Zeitspanne verabreicht. Oft ist bereits initial nach dem ersten bis fünften Tag eine deutliche Reduktion oder sogar eine komplette Remission der Attacken zu beobachten.

–           Kontraindikationen schließen Infekte, auch z.B. Tuberkulose und Psychosen, ein.

–           Schwerwiegende Nebenwirkungen in der Langzeitanwendung müssen beachtet werden, insbesondere Osteonekrose des Femurkopfes. Ein Ausschleichen der Dosis sollte daher in der Regel vorgenommen werden.

Die Schwelle, bei der erneut Clusterkopfschmerztattacken auftreten können, liegt beim chronischen Clusterkopfschmerz häufig zwischen 40 und 20 mg Prednison. In solchen Fällen kann eine Erhaltungsdosis, die möglichst nicht über 7,5 mg Prednison pro Tag liegen soll, verabreicht werden. Diese Erhaltungsdosis sollte zur Realisierung einer zirkadianen Therapie morgens gegeben werden. Eventuell kann auch eine alternierende Erhaltungsdosis erwogen werden. Dabei verabreicht man die für zwei Tage benötigte Erhaltungsdosis alle 48 Stunden jeweils morgens. Sollten Attacken erneut bei niedriger Dosierung auftreten, kann eine Wirksamkeit durch zusätzliche Gabe von Ergotamin, Triptanen, Verapamil oder Lithium erreicht werden.

Bei Absetzen einer Kortikoid-Langzeittherapie, die über Monate durchgeführt wurde, soll eine streng zirkadiane orale Therapie mit Reduktion der zuletzt eingenommenen Dosis um je 1 mg pro Monat veranlasst werden.

Prinzipiell sollte die Prednisongabe nach den Mahlzeiten, vornehmlich nach dem Frühstück erfolgen. Generell sollte bei Erzielung eines befriedigenden Behandlungsergebnisses die Therapie mit der kleinstmöglichen Erhaltungsdosis fortgeführt werden. Aufgrund von Langzeitnebenwirkungen müssen Kortikosteroide bei chronischen Clusterkopfschmerzen mit Restriktion und unter sorgfältiger Verlaufs- und Erfolgskontrolle eingesetzt werden. Kortikosteroide sind Substanzen der 2. Wahl.

Topische Kortikosteroide

Eine weitere Option ist die Anwendung von topischen Kortikosteroiden in Form von Nasensprays. Kontrollierte Studien liegen dafür noch nicht vor. Nach eigenen Erfahrungen kann jedoch bei einer Anwendung von Beclometasondipropionat (Beconase) 4 × 1 Sprühstoss je Nasenloch/die bei ca. 60% der Patienten ein Sistieren der Attacken beobachtet werden.

Pizotifen

Die Wirksamkeit von Pizotifen beim Clusterkopfschmerz ist durch mehrere offene Studien belegt. Es ergeben sich dabei Wirksamkeitsraten von ca. 50 %. Pizotifen kann als Medikament der 3. Wahl eingesetzt werden, wenn Kontraindikationen gegenüber wirksameren Substanzen bestehen oder wenn Unwirksamkeit dieser Substanzen vorliegt. Die Dosierung beträgt 3 × 0,5 mg bis 3 × 1 mg pro Tag. Auch hier wird eine langsame Dosissteigerung über ca. eine Woche vorgenommen und die Dosis bei Effektivität konstant gehalten. Als Nebenwirkungen können Müdigkeit, Schwindel und aufgrund gesteigerten Appetits eine Gewichtszunahme beobachtet werden.

Valproinsäure

In älteren Studien ergeben sich Hinweise darauf, dass auch Valproinsäure zur Prophylaxe des Clusterkopfschmerzes eingesetzt werden kann. Es wurden widersprüchliche Ergebnisse publiziert. Hinweise für eine besondere Vorteilhaftigkeit oder Überlegenheit dieser Therapieform gegenüber den oben genannten Substanzgruppen ergeben sich dabei jedoch nicht. In einer placebokontrollierten Studie konnte keine signifikante Wirksamkeit von Valproinsäure in der Prophylaxe des Clusterkopfschmerzes festgestellt werden, in der Placebogruppe fand sich eine Responsrate von 62%, in der Verumgruppe von 50% (El Amrani et al. 2002). Auch nach unserer Erfahrung ist Valproinsäure ohne zuverlässige Wirkung und wird nur in Ausnahmesituationen einzusetzen sein.

–           Dabei empfiehlt sich eine einschleichende Dosierung mit stufenweisem Aufbau der optimal wirksamen Dosis.

–           Die Initialdosis beträgt dabei in der Regel 5–10 mg/kg Körpergewicht, die alle vier bis sieben Tage um etwa 5 mg/kg erhöht werden sollte.

–           Die mittlere Tagesdosis beträgt für Erwachsene im Allgemeinen 20 mg/kg Körpergewicht.

Eine Effektivität kann teilweise erst nach zwei bis vier Wochen beobachtet werden. Aus diesem Grunde sollte eine langsame Dosisanpassung erfolgen und der Therapieerfolg im Einzelfall abgewartet werden. Bei Erwachsenen werden in der Regel Tagesdosen von 1.000 bis 2000 mg, verteilt auf drei Einzelgaben, verabreicht. Valproinsäure kann als Therapeutikum der 3. Wahl eingesetzt werden.

Topiramat

Topiramat wurde in mehreren offenen Studien zur Vorbeugung von episodischen oder chronischen Clusterkopfschmerzen eingesetzt. Es wurden Dosierungen zwischen 15 mg und 250 mg pro Tag verwendet. Bei ca. 49% der behandelnden Patienten konnte eine mittlere bis ausgeprägte Besserung erzielt werden. Eine Verbesserung soll innerhalb von 1 bis 4 Wochen auftreten. 57% der Patienten berichteten über leichte Nebenwirkungen, 33 % über mittelstarke und 11 % über ausgeprägte bzw. intolerable Nebenwirkungen meist bei Dosierungen über 100 mg/die.

Nebenwirkungen schließen insbesondere kognitive Defizite, Stimmungsschwankungen, Müdigkeit, Schwindel, Ataxe, depressive Phasen, Parästhesien und Nierensteine ein.

Gabapentin

In offenen Studien wurde von einer Wirkung von Gabapentin in einer Tagesdosis von 900 mg berichtet. 12 von 12 Patienten erlebten dabei eine schnelle und effektive Besserung. In anderen Serien konnten diese Effekte nur teilweise repliziert werden.

Nach unseren eigenen Erfahrungen sind Valproinat, Topiramat und Gabapentin nicht zuverlässig wirksam. In der Literatur finden sich zwar einige positive Fallberichte zu diesen Substanzen, es besteht möglicherweise jedoch ein verfälschtes Bild aufgrund unveröffentlichter negativer Berichte. Man sollte mit diesen Therapieoptionen nicht unnötige und frustrane Zeitinvestition vornehmen.

Leuprorelin

Leuprorelin gehört zur Gruppe der Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga. Physiologisch bedingt es eine Reduktion des Testosteronspiegels im Blut. Klinische Anwendungsfelder von Leuprorelin schließen die Behandlung von Gebärmuttermyomen, Brustkrebs, der Endometriose, des metastasierenden Prostatakrebses, der Pubertas praecox bei Jungen und Mädchen sowie die Behandlung von Sexualtriebtätern aufgrund Suppression des Testosterons ein.

Bereits 1993 berichtete die italienische Arbeitsgruppe von Nicolodi und Sicuteri von Ergebnissen einer randomisierten einfachblinden placebokontrollierten Pilotstudie an 60 männlichen Patienten mit chronischem Clusterkopfschmerz. Die Vorbehandlung mit Lithium hatte nicht zu einer ausreichenden Besserung geführt. Die Dosis betrug einmalig 3,75 mg Leuprorelin Depot intramuskulär. Zur Placebokontrolle erhielten 30 Patienten intramuskuläre Injektionen mit NaCl-Lösung. Aufgrund der bei den Probanden zu erwartenden Reduktion der Libido war nach Meinung der Autoren eine doppelblinde Studie nicht möglich. Die Probanden, die mit Placebo behandelt wurden, berichteten von keiner Änderung der Schmerzstärke und der Anzahl der Attacken. Dagegen zeigte sich bei den mit 3,75 mg Leuprorelin Depot intramuskulär behandelten Patienten im Zeitraum von 20 bis 30 Tagen nach der Injektion eine maximale Wirkung mit Reduktion der Attackenanzahl von vorher 2,1 Attacke auf 0,37 Attacken pro Tag, eine Reduktion der Schmerzstärke im Durchschnitt um 63% und eine Reduktion der Attackendauer von 94 Minuten pro Tag auf 0,4 Minuten pro Tag. 12 von 30 Patienten, die das Verum erhielten, waren nach 17 Tagen komplett schmerzfrei. Nur bei 4 von 30 Patienten zeigte Leuprorelin keine Wirkung. Der Wirkungseintritt von Leuprorelin trat im Mittel nach 10,1 Tag ein. Die Wirkung hielt im Mittel 3,25 Monate an. Patienten, bei denen sich initial eine Wirkung einstellte, erhielten eine zweite Injektion mit vergleichbarem Effekt.

Nebenwirkungen der mit Leuprorelin behandelten Probanden äußerten sich bei 66% in einer vorübergehenden Reduktion der Libido. Ein konsistenter Zusammenhang zwischen reduzierter Libido und klinischer Wirksamkeit bei Clusterkopfschmerz zeigte sich nicht. Sonstige unerwünschte Nebenwirkungen wurden in der Studie nicht berichtet.

Die Ergebnisse einer weiteren Studie stellten die Autoren im Jahre 2010 vor. Sie untersuchten 67 Patienten, die zuvor ohne Effekt mit Lithium, Verapamil, Kortikosteroiden, Topiramat oder Gabapentin behandelt wurden. 2 Patientinnen und 2 Patienten wurden darüber hinaus neben den genannten vorbeugenden Medikamenten erfolglos mit der Tiefenhirnstimulation behandelt. Die Patienten waren schwer betroffen. Während der Baseline-Phase wiesen die Patienten im Mittel drei bis sechs Clusterattacken pro Tag auf, die Probanden, die vorher eine Tiefenhirnstimulation erhielten, zeigten sieben bis elf Attacken pro Tag. Die Attackendauer betrug 35 bis 67 Minuten, die Patienten, die vorher Tiefenhirnstimulation erhielten, zeigten Attackendauern von 47 bis 110 Minuten. Zur Behandlung wurde eine monatliche Injektion mit 11,75 mg Leuprorelin verabreicht. Die Patienten, die vorher eine Tiefenhirnstimulation erhielten, erhielten diese Dosierung 5 x pro Monat. Sonstige vorbeugende Medikamente erhielten die Patienten nicht. Die Beobachtungsdauer betrug zwei bis drei Monate. Es wurden daher im Monatsabstand zwei bis drei Leuprorelin-Depot-Injektionen in einer Dosierung von 11,75 mg verabreicht. Innerhalb der ersten 14 Tage zeigte sich im Mittel eine 50%ige Verbesserung. Bei 49 von 67 Patienten zeigte sich eine vollständige Schmerzfreiheit. 4 Jahre nach der Behandlung zeigte sich keine erneute aktive Periode mehr. Die übrigen 18 Patienten zeigten für einen Zeitraum von 10 bis 15 Monaten ebenfalls vollständige Schmerzfreiheit. Das erneute Auftreten einer aktiven Periode konnte nach diesem Zeitraum mit einer weiteren Behandlung mit Leuprorelin effektiv beendet werden. Auch bei den schwer betroffenen Patienten, die zuvor eine Tiefenhirnstimulation erhielten, konnte durch Leuprorelin eine deutliche Verbesserung erzielt werden. Sechs Monate nach der Behandlung zeigte sich eine Attackenfrequenz von null bis vier Attacken pro Tag, während der Baseline-Phase hatten diese Patienten Attackenhäufigkeiten von sieben bis elf Attacken pro Tag. Aufgrund der Schwere der aktiven Perioden wurden bei diesen Patienten 5 Leuprorelin-Injektionen zu 11,75 mg pro Monat verabreicht. Durch die präventive Behandlung konnte ein Übergebrauch von Akutmedikamenten, insbesondere Sumatriptan s.c. und Tramadol, beendet werden. Schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen wurden nicht berichtet, Studienabbrüche traten nicht auf. Eine Reduktion der Libido wurde bei den männlichen Probanden durch die begleitende Anwendung von 50 mg Testosteron pro Tag verhindert.

Unerwünschte Nebenwirkungen von Leuprorelin schließen Hitzewallungen, spontane Haut- und Schleimhautblutungen, Müdigkeit sowie Reizungen an der Injektionsstelle ein. Weitere weniger häufige Nebenwirkungen sind Nasopharyngitis, Übelkeit, Juckreiz, Nachtschweiß, Gelenkschmerzen, unregelmäßiges Wasserlassen, Druckschmerzhaftigkeit der Brust, Rückbildung der Hoden, Rigor sowie verlängerte Blutungszeit.

Die Ergebnisse dieser Studien sind ungewöhnlich vielversprechend. Diese Therapieoption sollte daher weiter untersucht und repliziert werden.

Capsaicin

Capsaicin ist ein pflanzliches Analgetikum, das aus Chilli-Pfeffer gewonnen wird. Capsaicin setzt Substanz P frei, ein Neuropeptid, welches im Zusammenhang mit der neurogenen Entzündung und der Sensibilisierung von nozizeptiven Fasern eine besondere Rolle spielt. Durch die Freisetzung wird Substanz P erschöpft. Auf die erste Phase der Überreagibilität, die sich in Form von Brennen äußert, folgt eine Phase der Unempfindlichkeit. Es lässt sich dann eine Abnahme der Mikrovesikel in den sensorischen Nervenendigungen feststellen. Die Anwendung von Capsaicin bei Clusterkopfschmerzpatienten konnte in einer offenen Studie bei 67 % der Patienten eine deutliche Verbesserung des Krankheitsverlaufes erbringen. Die Capsaicinlösung wird dabei als Suspension in beide Nasenöffnungen gegeben. Dabei entstehen initial eine deutlich brennende Sensation der Nasenschleimhaut und eine Rhinorrhö. Die Applikation wird über einen Zeitraum von zehn Tagen vorgenommen. Vergleichsstudien zu anderen prophylaktischen Therapiestrategien liegen nicht vor. In einer placebokontrollierten Studie mit intranasal angewendeten Civamid (Zucapsaicin) fand sich eine Wirksamkeit bei 55,5% in der Verumgruppe und bei 25,9% in der Placebogruppe.

Melatonin

Bei Patienten mit Clusterkopfschmerzen sind die Serumspiegel von Melatonin reduziert. Melatonin ist in der Regulierung circadianer Rhythmen involviert. Leone et al. (1996) führten eine doppelblinde Pilotstudie an 20 Patienten durch und verglichen Melatonin 10 mg mit Placebo über zwei Wochen. Patienten der Verumgruppe zeigten eine Reduktion der Attackenstärke und Attackenanzahl.

Eine andere Studie legt nahe, dass die zusätzliche Gabe von Melatonin 9 mg/die die Wirksamkeit von Verapamil verbessern kann, welches als Monotherapie nicht ausreichend wirkte.

Unwirksame bzw. obsolete Therapieverfahren

Übliche Analgetika, seien es Opioid- oder Nicht-Opioid-Analgetika, sind in der Therapie der akuten Clusterattacke wirkungslos. Da Clusterattacken nach dreißig bis sechzig Minuten spontan abklingen können, wird von Patienten irrtümlicherweise angenommen, dass dieses Abklingen durch die Applikation eines Analgetikums erzielt wird. Die Folge ist, dass über Jahre oder Jahrzehnte unnötigerweise ineffektive und nebenwirkungsträchtige Medikamente eingenommen werden. Ohne Wirksamkeit sind auch Carbamazepin, Phenytoin, Betablocker, Antidepressiva, Histamin-Antagonisten, Biofeedback, Akupunktur, Neuraltherapie, Lokalanästhetika, physikalische Therapie und Psychotherapie.