Attackenprovokation

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Eine besondere Auffälligkeit des Clusterkopfschmerzes ist, dass während der aktiven Clusterperiode vasodilatierende Substanzen wie Alkohol, Histamin und Nitroglyzerin mit großer Zuverlässigkeit Clusterattacken provozieren können. Interessanterweise sind diese Agenzien während der Remissionsperiode hinsichtlich der Provokation von Clusterattacken völlig inaktiv. Der zuverlässigste Effekt lässt sich durch Histamin erzielen. Bei Gabe von 0,3 mg Histamin s.c. stellt sich innerhalb von zehn Minuten ein pulsierender, pochender Kopfschmerz ein.

Bei Nitroglyzerin korrespondiert der Zeitpunkt der Kopfschmerzentstehung mit dem maximalen vasodilatorischen Effekt der Substanz. Erst nach ca. 30 bis 45 Minuten stellt sich während einer aktiven Clusterperiode eine typische Clusterattacke ein. Da der Zeitpunkt der maximalen Vasodilatation bereits überschritten ist, kann nicht angenommen werden, dass die Clusterattackeninduktion eine direkte Folge der Vasodilatation ist. Dafür spricht auch, dass mit Nitrogylcerin nicht zu jedem Zeitpunkt eine Clusterattacke provoziert werden kann. Es besteht eine Refraktärperiode für mehrere Stunden nach einer spontanen Attacke. Darüber hinaus zeigt sich bei Patienten, die aufgrund der großen Regelmäßigkeit der Clusterattacken die nächste Attacke bereits vorhersehen können, dass die erwartete spontane Attacke durch eine experimentell provozierte Attacke zeitlich verschoben wird.

Ähnlich wie bei Histamin lässt sich auch nach Gabe von Alkohol eine Latenzperiode von 30 bis 45 Minuten bis zum Auftreten einer Clusterattacke beobachten. Durch Alkohol kann bei ca. 50 % der vom Clusterkopfschmerz betroffenen Patienten während der aktiven Phase eine Clusterattacke provoziert werden. Interessanterweise zeigt sich dabei auch ein DosisEffekt. Während geringe Mengen von Alkohol zu einer Cluster-Provokation führen, können große Mengen von Alkohol das Auftreten weiterer Attacken hinauszögern und Pausen bis zu drei Tagen zwischen einzelnen Clusterattacken in der aktiven Periode erzeugen. Bei einigen Patienten stellt sich dann jedoch ein Reboundmechanismus mit zeitweilig erhöhter Attackenfrequenz ein.

Auch die Hypoxie wurde als mögliche Attackenprovokation angesehen. Diese Beobachtung stützt sich zunächst auf die Tatsache, dass die Gabe von reinem Sauerstoff während einer Clusterattacke den Clusterkopfschmerz schnell reduzieren kann. Auch das nächtliche Auftreten wurde mit einer reduzierten Sauerstoffsättigung in der Nacht und mit einer möglichen Schlafapnoe in Verbindung gebracht. Auch ist es möglich, dass während der Clusterattacke aufgrund einer gestörten zentralen Autoregulation eine reduzierte Versorgung des zentralen Nervensystems mit Sauerstoff vorliegt. Dieser Befund stützt sich auf die Beobachtung, dass die Sauerstoffsättigung nach Nitroglyzeringabe bei Patienten mit Clusterkopfschmerzattacken ausgeprägter ist und länger andauert als bei Kontrollpersonen.

Phospholipide

Hinweise für eine Störung der Phospholipidmetabolisierung ergeben sich durch eine signifikante Reduktion der Cholin-Konzentration in den Erythrozyten um ca. 50 % im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Cholin wird durch Phosphatidylcholin in den Membranen generiert. Interessanterweise zeigt sich, dass während einer zweiwöchigen Behandlung mit Lithium eine Normalisierung des Cholin-Gehaltes in den Erythrozyten auftritt. Die Renormalisierung wird durch eine Hemmung des Cholin-Ausstromes der Erythrozyten ermöglicht, wodurch ein Erklärungsansatz zum Wirkmechanismus von Lithium in der Therapie des Clusterkopfschmerzes besteht.

Prostaglandine

Der Einsatz von antiphlogistischen Substanzen, wie z.B. Acetylsalicylsäure oder Indometacin, hat keinen großen therapeutischen Effekt bei Clusterkopfschmerz. Da diese Substanzen zur Gruppe der Prostaglandinsynthesehemmer gezählt werden, ist es unwahrscheinlich, dass die Prostaglandine eine besondere Rolle in der Genese der Clusterkopfschmerzen spielen. Tatsächlich konnten auch keine signifikanten Unterschiede in der Prostaglandinaktivität bei Clusterkopfschmerz aufgedeckt werden.

Leukotriene

Die Leukotriene spielen eine wichtige Rolle in der Induktion von Hyperalgesie, in der Erhöhung der Gefäßpermeabilität, sowie bei der Reduktion von nozizeptiven Reaktionen bei Gabe von Bradykinin. Es bestehen Hinweise dafür, dass während der Remissionsphase des Clusterkopfschmerzes die Freisetzung von Leukotrien B4 und Leukotrien C4 im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant reduziert ist.

Bei Patienten mit Clusterkopfschmerz konnte eine erhöhte Anzahl von Mastzellen in der Haut ipsilateral zur schmerzhaften Seite, aber auch auf der schmerzfreien Seite im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen aufgedeckt werden. Die Mastzellen sind der Hauptspeicher von Histamin. Histamin kann während einer Clusterkopfschmerzattacke in erhöhter Konzentration gefunden werden. Die Mastzellenhäufung findet sich bei Patienten mit Clusterkopfschmerzen während der Attacke insbesondere im Bereich der perivaskulären und der kutanen Nerven. Nach einer Clusterkopfschmerzattacke lässt sich eine erhöhte Anzahl von Mastzelldegranulationen beobachten, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit Axonreflexen gesehen werden können. Solche erhöhten Degranulationsvorgänge finden sich sowohl während einer Clusterkopfschmerzperiode als auch im freien Intervall.

Monoamine

Die Monoaminoxydaseaktivität (MAO) der Thrombozyten ist bei den betroffenen Patienten sowohl während der Attacke als auch zwischen den Clusterattacken reduziert. Innerhalb der Clusterattacken findet sich ein stärkerer Abfall. Darüber hinaus zeigt sich, dass die Aktivität der MAO eine größere Thermostabilität bei Clusterkopfschmerzpatienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen aufweist. Die reduzierte Aktivität der MAO kann als Hinweis für eine gestörte Membranfunktion bei Clusterkopfschmerzpatienten interpretiert werden.

Auch wurde bei Clusterkopfschmerzpatienten eine signifikant erhöhte Konzentration von Norepinephrin und Epinephrin während der akuten Clusterperiode beschrieben. Allerdings fanden sich solche erhöhten Konzentrationen nur für das konjugierte Norepinephrin und Epinephrin, nicht jedoch für das freie Norepinephrin und Epinephrin. Ein Anstieg von Norepinephrin lässt sich sowohl während einer spontanen Clusterattacke als auch nach durch Nitroglyzerin induzierten Attacken beobachten. Dieser Anstieg könnte als eine normale Antwort auf die Vasodilatation interpretiert werden. Insgesamt sind die Veränderungen der Monoamine bei Clusterkopfschmerz wenig spezifisch. Die Veränderungen könnten sowohl auf körperliche Bewegungen, jahreszeitliche Einflüsse oder auch die Behandlung zurückgeführt werden.

Hinsichtlich der Serotoninaufnahme in die Thrombozyten wurden sehr widersprüchliche Befunde berichtet. Es wurden sowohl eine reduzierte Aufnahme als auch eine regelrechte Aktivität beschrieben.

Aminosäuren

Die exzitatorische Aminosäuren, insbesondere Glutamat, Aspartat und Glyzin, üben wichtige Neurotransmitterfunktionen im Zusammenhang mit der nozizeptiven Transmission aus. Das Verhalten dieser exzitatorische Aminosäuren in den Thrombozyten wird als Modell für das Verhalten im Bereich der Neurone angesehen. So konnte gezeigt werden, dass die Glyzin-Konzentrationen in den Thrombozyten bei Clusterkopfschmerzpatienten signifikant reduziert sind. Glutamat und Aspartat zeigten jedoch keine veränderten Konzentrationen im Vergleich zu Gesunden. Die exzitatorische Aminosäuren weisen zwischen der aktiven Phase und der Remissionsphase keine unterschiedlichen Konzentrationen auf.

Neuropeptide und Opioide

Bei Patienten mit episodischem Clusterkopfschmerz konnten erhöhte Konzentrationen von Met-Enkephalin im Plasma während einer akuten Clusterattacke gefunden werden. Zwischen den Attacken während einer Clusterperiode und während der Remissionsperiode zeigten sich dagegen normale Spiegel. Bei chronischem Clusterkopfschmerz fanden sich vor der Generierung einer akuten Attacke im Vergleich zur Zeit während einer akuten Attacke bzw. zur Zeit nach einer Attacke erhöhte Met-Enkephalin-Spiegel im Plasma. Es kann angenommen werden, dass der Anstieg von Met-Enkephalin im Plasma als sekundäre Reaktion auf eine erhöhte Sympathikusaktivität während einer Clusterattacke nsteht. Grund dafür ist, dass Met-Enkephalin vorwiegend in den Nebennieren gespeichert und bei erhöhter Sympathikusaktivität in den Kreislauf freigesetzt wird. In Studien konnten bei Clusterkopfschmerzen auch erniedrigte Konzentrationen von Met-Enkephalin im Liquor cerebrospinalis gemessen werden. Dies kann als Hinweis für eine reduzierte körpereigene antinozizeptive Aktivität interpretiert werden, die die Entstehung der Schmerzkrankheit bedingen könnte.

Bei der Analyse von inflammatorischen Neuropeptiden bei Clusterkopfschmerzpatienten findet sich, dass während einer akuten Clusterattacke in der V. jugularis erhöhte Spiegel von Calcitonine gene related peptide (CGRP) und von vasoaktivem intestinalen Polypeptid ( VIP ) gefunden werden können. Neuropeptid Y und Substanz P zeigen dagegen während der Clusterattacke keine erhöhten Werte. Interessanterweise besteht nach der Behandlung der Clusterattacke – sowohl mit Sauerstoff als auch mit Sumatriptan s.c. – eine signifikante Reduzierung der erhöhten CGRP-Spiegel. Die Applikation von Analgetika induziert dagegen keine Veränderung der Neuropeptid-Spiegel. Diese Befunde weisen direkt darauf hin, dass während der Clusterattacke eine Aktivation im trigeminovaskulären System vorliegt und die erfolgreiche Behandlung eine direkte Blockierung dieser erhöhten Aktivität bedingen kann. Auch wurde die Einzelfallbeobachtung gemacht, dass ein Patient, bei dem sich ein Pseudoaneurysma des Sinus cavernosus entwickelte, eine Schmerzphänomenologie im Sinne eines Clusterkopfschmerzes aufwies. Dieser Befund deutet auf die Wichtigkeit des Sinus cavernosus in der Pathophysiologie des Clusterkopfschmerzes hin.

Substanz P

Substanz P gehört zu den Neuropeptiden, die im Zusammenhang mit der neurogenen Entzündung, der nozizeptiven Transmission in den Neuronen und im Zusammenhang mit Vasoreaktionen von besonderer Bedeutung sind. Substanz P führt zu einer direkten Erhöhung der Schmerzempfindlichkeit und kann selbst Schmerz induzieren. Aus diesem Grunde wurde eine erhöhte Substanz P-Aktivität in den Neuronen des N. trigeminus und des N. facialis als Ursache für den Schmerz während der Clusterattacke vermutet. Die direkte Vasoaktivität dieses Neuropeptids wurde zudem als Ursache der autonomen Störungen während der Clusterattacke interpretiert. Allerdings konnte im Liquor cerebrospinalis während der aktiven Clusterperiode keine veränderte Konzentration von Substanz P im Vergleich zur Remissionsperiode und im Vergleich zu gesunden Probanden aufgedeckt werden. Dagegen zeigte sich eine reduzierte Substanz P-Aktivität im Plasma. Dies könnte auf eine erhöhte Metabolisierung während einer Clusterattacke hinweisen. Für das Neuropeptid Calcitonine gene related peptide (CGRP) konnten dagegen während einer Clusterperiode erhöhte Konzentrationen im Speichel gefunden werden. Gleiches gilt für das vasoaktive intestinale Polypeptid (VIP).

Der inhibitorische Transmitter Somatostatin ist in der Lage, die Freisetzung von Substanz P zu blockieren. Somatostatin kann im Bereich der sympathischen Ganglien vorgefunden werden. Durch die Blockade der Freisetzung von Substanz P könnte Somatostatin ein möglicher Kandidat für die Akut-Therapie des Clusterkopfschmerzes sein. Allerdings findet sich eine sehr ausgeprägte Tachyphylaxie, weshalb der Einsatz von Somatostatin zur Therapie des Clusterkopfschmerzes wenig sinnvoll ist. Tatsächlich konnte jedoch gezeigt werden, dass die Somatostatin-Konzentrationen im Plasma während der Clusterperiode reduziert sind und die Injektion von Somatostatin den akuten Clusterkopfschmerz kupieren kann.