Weltweit größte Migränestudie entdeckt 44 neue genetische Schlüssel der Migräne

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Weltweit größte Migränestudie entdeckt 44 neue genetische Schlüssel der Migräne

Kiel, Helsinki, Oslo, Cambridge (MA), 20.6.2016. In der bisher weltweit umfangreichsten Migränestudie wurden 44 neue Genvarianten entdeckt. Sie sind mit einem erhöhten Risiko an Migräne zu erkranken verbunden. Zahlreiche dieser Genvarianten sind in den Bereichen des Erbguts lokalisiert, die das Blutkreislaufsystem des Gehirns regulieren. Die neuen Entdeckungen weisen darauf hin, dass eine Störung der Blutversorgung des Gehirns wesentlich für die Entstehung der Migräne ist. Die Ergebnisse werden heute im Wissenschaftsjournal „Nature Genetics“ publiziert. Sie sind ein Meilenstein für das Verständnis der Ursachen der Migräne.

Das Projekt wurde über mehrere Jahre durch Wissenschaftler des internationalen Kopfschmerz-Genetik-Konsortiums unter Beteiligung von Forschern der Schmerzklinik Kiel in Kooperation mit Prof. Christian Kubisch, Institut für Humangenetik der Universität Hamburg, durchgeführt. Ebenfalls aus Kiel beteiligt ist Prof. Stefan Schreiber, Instituts für Klinische Molekularbiologie der Universität. Mitgearbeitet haben weltweit Forscherteams aus Australien, Dänemark, Estonien, Finnland, Deutschland, Island, Niederlande, Norwegen, Spanien, Schweden, UK und USA. Die Studie basiert auf Erbgutproben von 375.000 Europäern, Amerikanern und Australiern.

Die Ursachen der Migräne sind seit Jahrzehnten weltweit Gegenstand intensiver wissenschaftlicher Forschung. Die neue Studie entdeckte nun erstmals genetische Varianten, die eine besondere Reaktionsweise des Blutkreislaufsystems des Gehirns als wesentliche Ursache der Migräneentstehung nahelegen.

Prof. Hartmut Göbel (58), Direktor der Schmerzklinik Kiel und Co-Autor, sagte: „Die Daten unserer Studie belegen erstmals, dass die Reaktionsweise der Arterien und der glatten Muskulatur in den Gefäßwänden des Blutkreislaufsystems wesentlich für die Migräneentstehung ist. Die Arterien versorgen die Nervenzellen des Gehirns mit Sauerstoff und Energie. Diese sind für die geregelte Nervenfunktion bedeutsam. Eine zeitweise Störung der Versorgung durch die besondere genetische Ausstattung der Betroffenen während der Migräneattacke nimmt nach den neuen Daten eine entscheidende Rolle in der Auslösung von Migräneattacken ein.“

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation steht Migräne an sechster Stelle der am schwersten behindernden Erkrankungen des Menschen. Kopfschmerzerkrankungen insgesamt nehmen die dritte Stelle der am schwersten behindernden Erkrankungen weltweit ein. Pro Tag leiden rund eine Million Menschen allein in Deutschland an Migräneattacken. Davon sind 100.000 pro Tag bettlägerig. Weltweit sind über eine Milliarde Menschen betroffen.

Migräne bedingt sehr schwere pulsierende, pochende Kopfschmerzen. Körperliche Aktivität verstärkt die Schmerzen, so dass Patienten an das Bett gebunden sind. Sie können nicht am sozialen und beruflichen Leben teilnehmen. Die Attacken können von schwerer Übelkeit und unstillbaren Erbrechen begleitet werden. Licht-, Lärm- sowie eine generelle stark überhöhte Sinnesempfindlichkeit erschweren die Anfälle zusätzlich. Bei über 10% der Betroffenen können die Attacken von neurologischen Ausfällen wie schweren Sehstörungen, Lähmungen, Sprachstörungen oder Bewusstseinsstörungen eingeleitet werden. Schwerwiegende Komplikationen der Migräne schließen Schlaganfall, epileptische Anfälle sowie psychische Begleiterkrankungen ein. Allein in Deutschland werden pro Tag im Mittel von 8,3 Millionen Menschen Kopfschmerzmittel zur Behandlung von schweren Kopfschmerzen eingenommen.

In epidemiologischen Studien der letzten Jahre wurde bestätigt, dass die Migräne mit einem erhöhten Risiko für Schlaganfall, Herzinfarkt und anderen Erkrankungen des Herzkreislaufsystems einhergeht.

Die neuen Daten zur Migräneentstehung stimmen mit diesen Befunden überein. Erstmalig deckte die aktuelle Studie auf, dass eine Variante des PHACTR1-Gens mit einem erhöhten Migränerisiko verbunden ist. Die gleiche Genvariante bedingt ein erhöhtes Risiko für einen Einriss der Arterienwand im Halsbereich. Dieser wird als cervicale arterielle Dissektion bezeichnet und ist eine wichtige Ursache für Schlaganfall bei jungen Patienten.

Die 44 jetzt identifizierten Genvarianten sind auf 38 Genen lokalisiert. Die Studie hat erstmalig 28 bisher völlig unbekannte Genvarianten aufgedeckt, die für die Migräneentstehung eine wesentliche Rolle spielen. Zusätzlich wurden weitere bisher bekannte Genvarianten bestätigt.

Für die Aufdeckung dieser neuen Genvarianten kombinierten die Forscher Daten von über 22 genomweiten Assoziationsstudien. Sie beinhalteten Daten von rund 35.000 Migränepatienten. Von den mehreren Millionen genetischen Varianten, die analysiert wurden, konnten 38 unabhängige Genomregionen entdeckt werden, die mit einem erhöhten Migränerisiko verbunden sind. Nur 10 dieser Regionen waren bisher bekannt.

Da die einzelnen Genvarianten das Migränerisiko nur leicht erhöhen, konnten die neuen Ergebnisse nur erzielt werden, indem die Forscher weltweit ihre Proben und Analysen zusammenführten. Aus diesem Grunde ist die internationale Zusammenarbeit entscheidend für die Aufdeckung der komplexen neurologischen Besonderheiten, die der Entstehung der Migräne zugrunde liegen.

Die neuen genetischen Befunde und Analysen ermöglichen jetzt die ersten konkreten Schritte für die Entwicklung einer individuell personalisierten Behandlung der komplexen Volkserkrankung Migräne. Bereits heute werden klinisch über 30 verschieden Migräneunterformen differenziert. Migränepatienten sprechen sehr unterschiedlich auf verschiedene Therapieverfahren an. Medikamente die bei einem Teil der Betroffenen sehr wirksam sind, können bei anderen Patienten wirkungslos sein. Die jetzt neu entdeckten Befunde können Grundlage dafür sein, Betroffene in unterschiedliche genetische Risikogruppen aufzuteilen. Durch selektive Therapieansätze können dann bestmögliche Therapieverfahren für die jeweilige Untergruppe mit speziellem genetischen Muster entwickelt werden. Dies kann zu einer wesentlich effektiveren und verträglicheren Vorbeugung und Akuttherapie von Migräneattacken führen.

Originalpublikation:
Meta-analysis of 375,000 individuals identifies 38 susceptibility loci for migraine (2016). Padhraig Gormley, Verneri Anttila, Bendik S Winsvold et al. Nature Genetics
http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.3598.html

Mehr Informationen:
Prof. Hartmut Göbel
Tel: 0431-20099150
e-Mail: hg@schmerzklinik.de

Press Release University of Helsinki: Large-scale ge­netic study provides new in­sight into the causes of mi­graine

Radio Podcast Prof. Hartmut Göbel, Schmerzklinik Kiel: Genetische Grundlagen der Migräne: Bedeutung der neuen Studie für Forschung und Behandlung

Radio Podcast Prof. Dale Nyholt, Queensland University of Technology: World’s largest ever migraine study identifies genetic regions linked to their onset

Teilnehmende Zentren

Padhraig Gormley*,1,2,3,4, Verneri Anttila*,2,3,5, Bendik S Winsvold6,7,8, Priit Palta9, Tonu Esko2,10,11, Tune H. Pers2,11,12,13, Kai-How Farh2,5,14, Ester Cuenca-Leon1,2,3,15, Mikko Muona9,16,17,18, Nicholas A Furlotte19, Tobias Kurth20,21, Andres Ingason22, George McMahon23, Lannie Ligthart24, Gisela M Terwindt25, Mikko Kallela26, Tobias M Freilinger27,28, Caroline Ran29, Scott G Gordon30, Anine H Stam25, Stacy Steinberg22, Guntram Borck31, Markku Koiranen32, Lydia Quaye33, Hieab HH Adams34,35, Terho Lehtimäki36, Antti-Pekka Sarin9, Juho Wedenoja37, David A Hinds19, Julie E Buring21,38, Markus Schürks39, Paul M Ridker21,38, Maria Gudlaug Hrafnsdottir40, Hreinn Stefansson22, Susan M Ring23, Jouke-Jan Hottenga24, Brenda WJH Penninx41, Markus Färkkilä26, Ville Artto26, Mari Kaunisto9, Salli Vepsäläinen26, Rainer Malik27, Andrew C Heath42, Pamela A F Madden42, Nicholas G Martin30, Grant W Montgomery30, Mitja Kurki1,2,3, Mart Kals10, Reedik Mägi10, Kalle Pärn10, Eija Hämäläinen9, Hailiang Huang2,3,5, Andrea E Byrnes2,3,5, Lude Franke43, Jie Huang4, Evie Stergiakouli23, Phil H Lee1,2,3, Cynthia Sandor44, Caleb Webber44, Zameel Cader45,46, Bertram Muller-Myhsok47, Stefan Schreiber48, Thomas Meitinger49, Johan G Eriksson50,51, Veikko Salomaa51, Kauko Heikkilä52, Elizabeth Loehrer34,53, Andre G Uitterlinden54, Albert Hofman34, Cornelia M van Duijn34, Lynn Cherkas33, Linda M. Pedersen6, Audun Stubhaug55,56, Christopher S Nielsen55,57, Minna Männikkö32, Evelin Mihailov10, Lili Milani10, Hartmut Göbel58, Ann-Louise Esserlind59, Anne Francke Christensen59, Thomas Folkmann Hansen60, Thomas Werge61,62,63, International Headache Genetics Consortium64, Jaakko Kaprio9,65,66, Arpo J Aromaa51, Olli Raitakari67,68, M Arfan Ikram34,35,68, Tim Spector33, Marjo-Riitta Järvelin32,70,71,72, Andres Metspalu10, Christian Kubisch73, David P Strachan74, Michel D Ferrari25, Andrea C Belin29, Martin Dichgans27,75, Maija Wessman9,16, Arn MJM van den Maagdenberg25,76, John-Anker Zwart6,7,8, Dorret I Boomsma24, George Davey Smith23, Kari Stefansson22,77, Nicholas Eriksson19, Mark J Daly2,3,5, Benjamin M Neale§,2,3,5, Jes Olesen§,59, Daniel I Chasman§,21,38, Dale R Nyholt§,78, and Aarno Palotie§,1,2,3,4,5,9,79.

1Psychiatric and Neurodevelopmental Genetics Unit, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA. 2Medical and Population Genetics Program, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, USA. 3Stanley Center for Psychiatric Research, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, USA. 4Wellcome Trust Sanger Institute, Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, UK. 5Analytic and Translational Genetics Unit, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA. 6FORMI, Oslo University Hospital, P.O. 4956 Nydalen, 0424 Oslo, Norway. 7Department of Neurology, Oslo University Hospital, P.O. 4956 Nydalen, 0424 Oslo, Norway. 8Institute of Clinical Medicine, University of Oslo, P.O. 1171 Blindern, 0318 Oslo, Norway. 9Institute for Molecular Medicine Finland (FIMM), University of Helsinki, Helsinki, Finland. 10Estonian Genome Center, University of Tartu, Tartu, Estonia. 11Division of Endocrinology, Boston Children’s Hospital, Boston, USA. 12Statens Serum Institut, Dept of Epidemiology Research, Copenhagen, Denmark. 13Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark. 14Illumina, 5200 Illumina Way, San Diego, USA. 15Vall d’Hebron Research Institute, Pediatric Neurology, Barcelona, Spain. 16Folkhälsan Institute of Genetics, Helsinki, Finland, FI-00290. 17Neuroscience Center, University of Helsinki, Helsinki, Finland, FI-00014. 18Research Programs Unit, Molecular Neurology, University of Helsinki, Helsinki, Finland, FI-00014. 1923andMe, Inc., 899 W. Evelyn Avenue, Mountain View, CA, USA. 20Inserm Research Center for Epidemiology and Biostatistics (U897), University of Bordeaux, 33076 Bordeaux, France. 21Division of Preventive Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston MA 02215. 22deCODE Genetics, 101 Reykjavik, Iceland. 23Medical Research Council (MRC) Integrative Epidemiology Unit, University of Bristol, Bristol, UK. 24VU University Amsterdam, Department of Biological Psychology, Amsterdam, the Netherlands, 1081 BT. 25Leiden University Medical Centre, Department of Neurology, Leiden, The Netherlands,  PO Box 9600, 2300 RC. 26Department of Neurology, Helsinki University Central Hospital, Haartmaninkatu 4, 00290 Helsinki, Finland. 27Institute for Stroke and Dementia Research, Klinikum der Universtität München, Ludwig-Maximilians-Universität München, Feodor-Lynen-Str. 17, 81377 Munich Germany. 28Department of Neurology and Epileptology, Hertie Institute for Clincal Brain Research, University of Tuebingen. 29Karolinska Institutet, Department of Neuroscience, 171 77 Stockholm, Sweden. 30Department of Genetics and Computational Biology, QIMR Berghofer Medical Research Institute, 300 Herston Road, Brisbane, QLD 4006, Australia. 31Ulm University, Institute of Human Genetics, 89081 Ulm, Germany. 32University of Oulu, Center for Life Course Epidemiology and Systems Medicine, Oulu, Finland, Box 5000, Fin-90014 University of Oulu. 33Department of Twin Research and Genetic Epidemiology, King’s College London, London, UK. 34Dept of Epidemiology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands, 3015 CN. 35Dept of Radiology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands, 3015 CN. 36Department of Clinical Chemistry, Fimlab Laboratories, and School of Medicine, University of Tampere, Tampere, Finland, 33520. 37Department of Public Health, University of Helsinki, Helsinki, Finland. 38Harvard Medical School, Boston MA 02115. 39University Duisburg Essen, Essen, Germany. 40Landspitali University Hospital, 101 Reykjavik, Iceland. 41VU University Medical Centre, Department of Psychiatry, Amsterdam, the Netherlands, 1081 HL. 42Department of Psychiatry, Washington University School of Medicine, 660 South Euclid, CB 8134, St. Louis, MO 63110, USA. 43University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands, 9700RB. 44MRC Functional Genomics Unit, Department of Physiology, Anatomy & Genetics, Oxford University, UK. 45Nuffield Department of Clinical Neuroscience, University of Oxford, UK. 46Oxford Headache Centre, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK. 47Max-Planck-Institute of Psychiatry, Munich, Germany. 48Christian Albrechts University, Kiel, Germany. 49Institute of Human Genetics, Helmholtz Center Munich, Neuherberg, Germany. 50Department of General Practice and Primary Health Care, University of Helsinki and Helsinki University Hospital, Helsinki Finland. 51National Institute for Health and Welfare, Helsinki, Finland. 52Institute of Clinical Medicine, University of Helsinki, Helsinki, Finland. 53Department of Environmental Health, Harvard T.H. Chan School of Public Health, Boston, USA 02115. 54Dept of Internal Medicine, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands, 3015 CN. 55Dept of Pain Management and Research, Oslo University Hospital, Oslo, 0424 Oslo, Norway. 56Medical Faculty, University of Oslo, Oslo, 0318 Oslo, Norway. 57Division of Mental Health, Norwegian Institute of Public Health,P.O. Box 4404 Nydalen, Oslo, Norway, NO-0403. 58Kiel Pain and Headache Center, 24149 Kiel, Germany. 59Danish Headache Center, Department of Neurology, Rigshospitalet, Glostrup Hospital, University of Copenhagen, Denmark. 60Institute of Biological Psychiatry, Mental Health Center Sct. Hans, University of Copenhagen, Roskilde, Denmark. 61Institute Of Biological Psychiatry, MHC Sct. Hans, Mental Health Services Copenhagen, DK-2100 Copenhagen, Denmark. 62Institute of Clinical Sciences, Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Copenhagen, DK-2100 Copenhagen, Denmark. 63iPSYCH – The Lundbeck Foundation’s Initiative for Integrative Psychiatric Research, DK-2100 Copenhagen, Denmark. 64A list of members and affiliations appears in the Supplementary Note. 65Department of Public Health, University of Helsinki, Helsinki, Finland. 66Department of Health, National Institute for Health and Welfare, Helsinki, Finland. 67Research Centre of Applied and Preventive Cardiovascular Medicine, University of Turku, Turku, Finland, 20521. 68Department of Clinical Physiology and Nuclear Medicine, Turku University Hospital, Turku, Finland, 20521. 69Dept of Neurology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands, 3015 CN. 70Imperial College London, Department of Epidemiology and Biostatistics, MRC Health Protection Agency (HPE) Centre for Environment and Health, School of Public Health, UK, W2 1PG. 71University of Oulu, Biocenter Oulu, Finland, Box 5000, Fin-90014 University of Oulu. 72Oulu University Hospital, Unit of Primary Care, Oulu, Finland, Box 10, Fin-90029 OYS. 73University Medical Center Hamburg Eppendorf, Institute of Human Genetics, 20246 Hamburg, Germany. 74Population Health Research Institute, St George’s, University of London, Cranmer Terrace, London SW17 0RE, UK. 75Munich Cluster for Systems Neurology (SyNergy), Munich, Germany. 76Leiden University Medical Centre, Department of Human Genetics, Leiden, The Netherlands, PO Box 9600, 2300 RC. 77Faculty of Medicine, University of Iceland, 101 Reykjavik, Iceland. 78Statistical and Genomic Epidemiology Laboratory, Institute of Health and Biomedical Innovation, Queensland University of Technology, 60 Musk Ave, Kelvin Grove, QLD 4059, Australia. 79Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston, USA.

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