In Zusammenarbeit mit dem Department für Neurologie, Universität Leiden (Niederlande), dem Universitätsklinikum Schleswig-Holstein und weiteren europäischen universitären Zentren führen wir eine Studie zur Wirksamkeit der Stimulation der Hinterhauptsnerven (N. okzipitalis) bei therapieresistentem chronischem Clusterkopfschmerz durch.

Ziel der Studie

Clusterkopfschmerz spricht im Allgemeinen gut auf medikamentöse Therapien an. In einer Gruppe von Patienten, die insbesondere an der chronischen Form des Clusterkopfschmerzes leidet, kann jedoch keine ausreichende Wirksamkeit erzielt werden oder die Behandlung wird nicht vertragen. Es gibt überzeugende wissenschaftliche Gründe zur Annahme, dass die Stimulation des Nervus okzipitalis (ONS) bei einem Teil dieser Patienten wirksam ist. In kleineren Studien in Deutschland, den Niederlanden, Großbritannien und Belgien waren die Resultate der ONS vielversprechend. Es gab keine ernsthaften Nebenwirkungen und bei zahlreichen Patienten traten Attacken seltener und weniger stark auf. Bevor diese neue Behandlungsmethode bei mehr Patienten angewandt wird muss die Wirksamkeit und Sicherheit in größeren wissenschaftlichen Studien bestätigt werden. Darüber hinaus möchten wir herausfinden, auf welche Art der Nervus okzipitalis am besten stimuliert werden muss. Um dies zu klären untersuchen wir die Wirksamkeit und Sicherheit von unterschiedlichen Stimulationsarten.

Welche medizinischen Geräte werden verwendet?

In dieser Studie werden batteriebetriebene elektrische Stimulationselektroden unter der Nackenhaut eingebracht. Mit diesen Elektroden gibt es bereits umfangreiche Erfahrungen. Sie werden seit Jahren in der Behandlung von therapieresistenten starken Schmerzen der Arme und der Beine eingesetzt. Das verwendete Gerät ist CE-zertifiziert. Um die Wirksamkeit von ONS bei Patienten mit schwerem Clusterkopfschmerz zu prüfen wird der Impulsgeber unter die Haut im Bauchbereich eingebracht. Die Batterie und Stimulationselektroden werden durch Verlängerungsleitungen verbunden, welche unter der Haut vom Bauchbereich bis zum Nacken verlegt werden. Diese Prozedur wird im Operationssaal unter Vollnarkose durchgeführt.

Wie wird die Studie durchgeführt?

Um die Wirksamkeit der ONS wissenschaftlich zu belegen, müssen verschiedene Stimulationsparameter verglichen werden. Es ist wichtig, dass weder der Patient noch der Untersucher über die Stimulationsparameter aufgeklärt sind. Die Stimulationsparameter werden durch einen Computer nach dem Zufallsprinzip bestimmt. Am Ende der Studie werden dem Patienten die verwendeten Stimulationsparameter mitgeteilt. Falls medizinisch notwendig werden die Stimulationsparameter schon zu einem früheren Zeitpunkt bestimmt.

Wenn ein Patient sich für die Teilnahme an der Studie interessiert und die Studienkriterien nach ambulanter Voruntersuchung erfüllt, wird der behandelnde Neurologe den Krankheitsverlauf mit dem Studienkoordinator und den Neurochirurgen erörtern. Wenn entschieden wird, dass Sie teilnehmen können, werden Sie gebeten, eine Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Es wird ungefähr zwei Monate dauern, bis die Operation im Universitätsklinikum Schleswig-Holstein eingeplant werden kann. Während dieser Zeitspanne werden Sie gebeten, ein elektronisches Tagebuch zu Übungszwecken für vier Wochen auszufüllen, anschließend dann für acht Wochen bis zu der Operation. Sie werden vor der Operation untersucht. Die Zuordnung zur Behandlung wird stattfinden, wenn Sie die Einschlusskriterien nach Ausfüllen des Kopfschmerztagesbuches über 12 Wochen erfüllen. Es ist möglich, dass Sie nach diesen ersten drei Monaten nicht weiter an der Studie teilnehmen können.

Wenn entschieden wurde, dass Sie weiter an der Studie teilnehmen können wird im nächsten Schritt das Stimulationsprogramm zugelost. Die genauen Einstellungen werden bei Kontrolluntersuchungen an festgelegten Zeiten angepasst. Weder Sie noch der Untersucher wissen während der Studie, welches Stimulationsprogramm verwendet wird. Je nachdem, welches Programm gewählt wurde können Sie ein leichtes Kribbeln am Hinterkopf verspüren. Die Stärke und das Ausmaß des Kribbelns haben keinen bekannten Zusammenhang mit der Wirksamkeit der Stimulation.

Die genauen Einzelheiten zur Studie werden Ihnen bei der ambulanten Untersuchung erläutert. Weitere Details zur Studie finden Sie hier

Die Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel hat das Studienvorhaben geprüft und ein zustimmendes Votum erteilt.

Welche Patienten können teilnehmen?

  • Sie erfüllen die Kriterien für chronischen Clusterkopfschmerz
  • Sie haben mindestens 4 Attacken pro Woche
  • Sie erfüllen die Kriterien für Clusterkopfschmerz, der nicht auf Behandlungen anspricht
  • Sie sind mindestens 18 Jahre alt
  • Sie sind einverstanden während der Studienzeit keine neuen vorbeugenden Clusterkopfschmerz-Medikamente oder Kortikosteroide einzunehmen.

Wie kann man sich zur ambulanten Voruntersuchung anmelden?

Clusterkopfschmerz- Competenz-Centrum
Schmerzklinik Kiel
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Weitere Information zum Clusterkopfschmerz:

http://www.schmerzklinik.de/service-fuer-patienten/cluster-kopfschmerzen/
http://www.schmerzklinik.de/service-fuer-patienten/clusterkopfschmerz-wissen/
http://www.schmerzklinik.de/2015/09/30/kieler-clusterkopfschmerz-konferenz-versorgung-in-europa-2015/
http://www.schmerzklinik.de/2014/02/21/zentrum-fuer-seltene-kopfschmerzerkrankungen/

 

Clusterkopfschmerzen – Überblick

Das Leitcharakteristikum der trigeminoautonomen Kopfschmerzerkrankungen sind schwere einseitige und im Gegensatz zur Migräne überwiegend seitenkonstante Schmerzattacken im Versorgungsgebiet des N. ophtalmicus. Sie gehen mit einer unverwechselbaren gleichseitigen autonomen Begleitsymptomatik einher. Am häufigsten findet sich eine konjunktivale Injektion, Lakrimation, nasale Kongestion und/oder Rhinorrhö. Klinisch werden hauptsächlich anhand der Attackendauer und -häufigkeit der Clusterkopfschmerz, die paroxysmale Hemikranie und das SUNCT-Syndrom unterschieden. Eine Sonderform ist die Hemicrania continua. Hier wird der namensgebende einseitige Dauerkopfschmerz von Kopfschmerzattacken überlagert, die wiederum mit den typischen autonomen Begleitsymptomen einhergehen. Die trigeminoautonomen Kopfschmerzerkrankungen zählen zwar grundsätzlich zu den primären Kopfschmerzerkrankungen. Anders als bei der Migräne sind sekundäre Formen jedoch nicht selten, so dass eine sorgfältige Anamneseerhebung und eine weiterführende Diagnostik einschließlich zerebraler Bildgebung erforderlich sind[i]

Klinisches Bild

Bei der mit ca. 85% dominierenden episodischen Verlaufsform treten die Attacken periodisch gehäuft auf („cluster“ = englisch für Haufen). Auf aktive Clusterperioden mit einer durchschnittlichen Dauer von 2 Wochen bis 3 Monaten mit (meist) täglichen Attacken folgen beschwerdefreie Remissionsphasen, die Monate oder Jahre anhalten können. Beim chronischen Clusterkopfschmerz treten Clusterattacken über mehr als ein Jahr hinweg ohne Remissionsphasen von mindestens 4 Wochen Dauer auf. Das Alleinstellungsmerkmal der 15 bis 180 Minuten anhaltenden Clusterkopfschmerzattacken ist die Bewegungsunruhe der Betroffenen. Das Einhalten von Bettruhe in flacher Oberkörperlage spricht daher tendenziell immer gegen die Diagnose. Bei vielen Patienten folgt das Auftreten der Clusterattacken bestimmten Rhythmen. Dies betrifft sowohl Clusterperioden, die häufig regelmäßig immer wieder zu bestimmten Jahreszeiten (Frühjahr/Herbst) auftreten, als auch die einzelnen Attacken. Am häufigsten sind nächtliche Attacken aus dem Schlaf heraus, entweder kurz nach dem Einschlafen oder in den frühen Morgenstunden. Fast die Hälfte der Betroffenen beschreibt zusätzlich einen persistierenden Schmerz von meist leichterer Intensität zwischen den Attacken[ii]. In Einzelfällen kann dieser auch stärker auftreten und selbst behandlungsbedürftig sein.

Die diagnostischen Kriterien des Clusterkopfschmerzes wurden von der International Headache Society im Jahre 2013 überarbeitet (ICHD-3 beta[iii]). Während aktiver Clusterperioden können Attacken bei vielen Patienten reproduzierbar innerhalb von 1 Stunde durch die Aufnahme kleiner Mengen Alkohol[iv] oder durch Nitrospray getriggert werden. Wenn auch durch Nikotinkonsum einzelne Clusterattacken nicht provoziert werden können, so ist doch auffällig, dass Nichtraucher, die unter einem Clusterkopfschmerz leiden, bei der episodischen Verlaufsform selten und bei der chronischen eine Rarität sind[v].

Epidemiologie

Der Clusterkopfschmerz ist die häufigste trigeminoautonome Kopfschmerzerkrankung. Die Lebenszeitprävalenz liegt mit 124:100.000 in einem ähnlichen Bereich wie bei der Trigeminusneuralgie[vi],[vii]. Männer sind 4-5x häufiger betroffen als Frauen. Das Ersterkrankungsalter liegt meist zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr[viii]. Die episodische Verlaufsform tritt sechsmal häufiger auf als die chronische, wobei Übergänge in beide Richtungen möglich sind. Vererbungsfaktoren scheinen insgesamt eine geringe Rolle zu spielen. Weniger als 10% der Betroffenen kennen einen ebenfalls erkrankten Verwandten ersten Grades. In einer aktuellen Metaanalyse konnte eine beschriebene Assoziation mit einer Veränderung im Hypocretin receptor 2-Gen nicht mehr bestätigt werden[ix].

Entstehung

Ergebnisse aus PET-Untersuchungen legten eine Generierung der Attacken im ipsilateralen Hypothalamus nahe[x]. Ein solcher übergeordneter Einfluss des Hypothalamus könnte u. a. die typische zirkadianen Attackenrhythmik erklären. Aus den PET-Untersuchungen resultierte unmittelbar der Einsatz der tiefen Hirnstimulation zur Behandlung therapierefraktärer chronischer Clusterkopfschmerzen (s.u.). Während die typischen autonomen Begleitsymptome als Folge einer zentralen parasympathischen Aktivierung gewertet werden, erklärt man sich die eigentlichen Schmerzen ähnlich wie bei der Migräne als Folge einer trigeminovaskulären Aktivierung mit einer resultierenden neurogenen Entzündung u. a. im Bereich des Sinus cavernosus. Hier verlaufen auf knöchern begrenztem engsten Raum gebündelt sensorische Fasern des N. ophthalmicus, sympathische Nervenfasern, venöse Gefäße, die die Orbita drainieren und die A. carotis interna. Lokale entzündliche Prozesse können hier mechanisch sowohl sensorische Nervenfasern als auch Blutgefäße beeinflussen. Der zuverlässige Effekt von Kortison in der Clusterkopfschmerzprophylaxe wird auf die Unterdrückung dieser neurogenen Entzündung zurückgeführt. Triptanen und Ergotamine setzen einen Schritt früher an und hemmen die Freisetzung von CGRP, einem Neuropeptid des trigeminvaskulären Systems[xi]. Die schnelle Erstwirkung der Triptane im Anfall dürfte jedoch genau wie die der Inhalation von Sauerstoff in einer Vasokonstriktion mit Druckentlastung des N. ophthalmicus liegen.

Attackentherapie

Wirksam und explizit zugelassen zur Akutbehandlung des Clusterkopfschmerzes sind Zolmitriptan 5 mg nasal[xii] und Sumatriptan 6 mg sc.[xiii]. Letzteres wirkt dabei so schnell und zuverlässig, dass ein fehlendes Ansprechen an der Diagnose eines Clusterkopfschmerzes zweifeln lässt. Beide Substanzen haben zusätzlich einen prophylaktischen Effekt, wenn auch entsprechend ihrer kurzen Eliminationshalbwertzeit nur für wenige Stunden. Die Zulassung beschränkt zwar den Einsatz auf zwei Anwendung innerhalb von 24 Stunden, nicht aber auf eine bestimmte Anzahl von Tagen im Monat. Damit ist auch eine tägliche Anwendung formal erlaubt. Kopfschmerzen bei Triptanübergebrauch sind zwar auch bei Clusterkopfschmerzen beschrieben, treten jedoch selten und fast immer nur bei Patienten auf, die zusätzlich unter Migräne leiden[xiv].

Ebenfalls gut wirksam ist die Inhalation von 100% Sauerstoff (12/min)[xv]. Die Sauerstoffbehandlung weist im Vergleich mit den Triptanen wichtige Vorteile auf. Sie ist sehr gut verträglich, es gibt in der Praxis keine relevanten Anwendungsbeschränkungen und die Behandlung kann beliebig oft innerhalb von 24 Stunden wiederholt werden. Dem gegenüber stehen die Unhandlichkeit auch der tragbaren 2l-Sauerstoffflaschen, die alltäglichen Beschaffungsprobleme und der fehlende prophylaktische Effekt, der die Triptane auszeichnet. So ist die Sauerstoffbehandlung wenig geeignet, nächtliche Attackenserien zu durchbrechen.

Mittel der 2. Wahl und jeweils off-label sind Sumatriptan 20 mg nasal[xvi] und Lidocain 4%ig intranasal. Sumatriptan nasal weist gegenüber dem zugelassenen Zolmitriptan 5 mg nasal keinen Vorteil auf. Lidocain 4%ig intranasal gilt als Alternative bei Vorliegen von Kontraindikationen gegen Triptane und Unwirksamkeit von Sauerstoff. Die Wirksamkeit ist jedoch nur begrenzt[xvii].

Medikamentöse Prophylaxe

Ziel der Prophylaxe ist die komplette Attackenfreiheit in möglichst kurzer Zeit. Klinisch wirksame Prophylaktika können in zwei Gruppen aufgeteilt werden. Zur Gruppe der Kurzzeitprophylaktika zählen Substanzen mit einem raschen und zuverlässigen Wirkeintritt, die sich jedoch nicht oder nur begrenzt für eine längerfristige Therapie eignen. Hierzu zählen Prednisolon[xviii], Ergotamintartrat[xix] und orale Triptane wie Naratriptan[xx]. Bestehen jedoch ein chronischer Clusterkopfschmerz oder Clusterperioden von meist mehr als 4 Wochen Dauer, werden Substanzen erforderlich, die für eine Dauertherapie geeignet sind. Zu dieser Gruppe der Langzeitprophylaktika gehören Verapamil, Lithium und Topiramat. In der Praxis wird man meist jeweils initial bis zum Einsatz der Wirkung der Langzeitprophylaktika ein Kurzzeitprophylaktikum mit einem Langzeitprophylaktikum kombinieren. Die befristete Gabe des Kurzzeitprophylaktikums dient dann dazu, die Zeit bis zum Wirkeintritt des langsam aufzudosierenden Langzeitprophylaktikums zu überbrücken. Lithium ist explizit zur Clusterkopfschmerzprophylaxe zugelassen, Verapamil nach Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschuss für den zugelassenen Off-Label-Gebrauch verordnungsfähig.

Die Studienlage für die häufig bereits seit Jahrzehnten eingesetzten Kurzzeitprophylaktika ist begrenzt, empirisch besteht jedoch kein Zweifel an der Wirksamkeit. Der Einsatz ist meist auf einen Zeitraum von 7-14 Tage limitiert. Bei Prednisolon wird häufig eine morgendliche Startdosis von 100 mg / Tag gewählt und die Dosis anschließend schrittweise reduziert. Ergotamintartrat 2 mg und langwirksame Triptane wie Naratriptan 2,5 mg werden bevorzugt bei überwiegend nächtlichen Attacken als abendliche Einmaldosis gegeben (beides off-label). Verteilen sich die Attacken über den gesamten Tag, kann eine Gabe im 12-Stunden-Rhythmus erfolgen.

Verapamil[xxi] gilt generell aufgrund eines günstigen Wirkungs-Nebenwirkungsverhältnisses als Langzeitprophylaktikum der 1. Wahl. Der wirksame Dosisbereich liegt beim episodischen Clusterkopfschmerz bei 240 bis 480 mg in retardierter Darreichungsform verteilt auf zwei Tagesdosen. Bei der chronischen Verlaufsform werden unter EKG-Kontrolle auch deutlich höhere Dosierungen bis 960 mg eingesetzt. Lithium[xxii] und Topiramat[xxiii] sind ebenfalls wirksam, weisen jedoch häufig eine deutlich schlechtere Verträglichkeit auf. Beide Substanzen können als Monotherapie oder in Kombination mit Verapamil eingesetzt werden. Beim Einsatz von Lithium wird ein morgendlicher Nüchternserumspiegel von 0.6-0.8mmol/l angestrebt. Beim Topiramat werden Tagesdosierungen zwischen 100 und 200 mg empfohlen, zum Teil jedoch in Einzelfällen auch deutlich hörere Dosierierung benötigt.

Beim episodischen Clusterkopfschmerz wird die medikamentöse Prophylaxe mit Abklingen der Periode beendet, beim chronischen Clusterkopfschmerz erfolgt eine Dosisanpassung entsprechend der Aktivität der Erkrankung.

Neuromodulation

In den vergangenen 15 Jahren wurden verschiedenste Neuromodulationsverfahren als innovative Behandlungsoptionen bei Clusterkopfschmerzen vorgestellt. Aufgrund ihrer Invasivität kam der Stellenwert dieser Verfahren nicht über den einer Ultima ratio bei ansonsten therapieresistenten chronischen Clusterkopfschmerzen hinaus. Große Fallzahlen wie sie bei Medikamentenstudien üblich sind, waren damit von Beginn an illusorisch.

Das älteste Verfahren, die tiefe Hirnstimulation im ipsilateralen posterioren Hypothalamus [xxiv], leitete sich direkt aus dem pathophysiologischen Modell einer Attackengenerierung im Hypothalamus ab (s.o.). Eine Responderrate von ca. 60% untermauerte auch die Validität des Modells. Eine fatal verlaufende postoperative Hirnblutung bei einem belgischen Patienten bei gleichzeitiger Einführung der für Patienten atraktiveren, weil weniger invasiven subkutanen okzipitalen Nervenstimulation (ONS) besiegelte dann das Schicksal der tiefen Hirnstimulation[xxv]. Bei der ONS waren die ersten Kasuistiken und später auch Fallserien vielversprechend[xxvi]. Aktuelle internationale kontrollierte Studien prüfen die Wirksamkeit der ONS zur Vorbeugung von Clusterkopfschmerzen (Weitere Information s. www.schmerzklinik.de).

Aktuell besitzt ein Neurostimulationsverfahren ein CE-Kennzeichen für die Akutbehandlung des Clusterkopfschmerzes, das Pulsante™ SPG Microstimulator System zur Stimulation des Ganglion sphenopalatinums. Es handelt sich prinzipiell um ein Verfahren zur Akutbehandlung der Clusterkopfschmerzattacke, das bei einem Teil der Patienten jedoch auch zu einer Abnahme der Attackenzahl führen soll[xxvii]. Bei diesem Stimulationsverfahren wird eine kleine Elektrode in die Umgebung des Ganglion sphenopalatinums implantiert. Während Attacken wird mit einem an die Wange gehaltenem Handgerät ein Stromfluss in der Elektrode erzeugt, der zur eigentlichen Modulation von parasympathischen Nervenfasern führt. Ca. 2/3 der Patienten profitieren entweder durch eine Kupierung der Clusterattacken und/oder durch eine Verringerung der Attackenzahl. Dem gegenüber stehen jedoch auch Komplikationen in Form von Gefühlsstörungen des Gesichtes bei über 80% der Patienten, die zum Teil über mehrere Monate oder länger persitieren können.

Dem Wunsch der Patienten nach weniger Invasivität und damit weniger Komplikationen trägt ein neueres Verfahren Rechnung, die transkutane Vagusstimulation. Bei regelmäßiger Stimulation des N. vagus am Hals 3 x täglich für 4 Minuten zusätzlich zur medikamentösen Standardbehandlung soll eine Reduktion der Attackenzahl im Vergleich zur alleinigen medikamentösen Standardbehandlung[xxviii] – ohne wesentliche Nebenwirkungen, auftreten. Aussagefähige kontrollierte Studien fehlen jedoch. Es bleibt abzuwarten, wie sich dieses Neurostimulationsverfahren im klinischen Alltag bewähren wird.

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[xxiv] Leone M, Proietti Cecchini A, Franzini A, Broggi G, Cortelli P, Montagna P,May A, Juergens T, Cordella R, Carella F, Bussone G. Lessons from 8 years‘ experience of hypothalamic stimulation in cluster headache. Cephalalgia. 2008 Jul;28(7):787-97

[xxv] Schoenen J, Di Clemente L, Vandenheede M, Fumal A, De Pasqua V, Mouchamps M,Remacle JM, de Noordhout AM. Hypothalamic stimulation in chronic cluster headache: a pilot study of efficacy and mode of action. Brain. 2005 Apr;128(Pt 4):940-7.

[xxvi] Mueller O, Diener HC, Dammann P, Rabe K, Hagel V, Sure U, Gaul C. Occipital nerve stimulation for intractable chronic cluster headache or migraine: a critical analysis of direct treatment costs and complications. Cephalalgia. 2013 Dec;33(16):1283-91

[xxvii] Schoenen J, Jensen RH, Lantéri-Minet M, Láinez MJ, Gaul C, Goodman AM, Caparso A, May A. Stimulation of the sphenopalatine ganglion (SPG) for cluster headache treatment. Pathway CH-1: a randomized, sham-controlled study. Cephalalgia. 2013 Jul;33(10):816-30.

[xxviii] Gaul C, Diener HC, Silver N, Magis D, Reuter U, Andersson A, Liebler EJ, Straube A; PREVA Study Group. Non-invasive vagus nerve stimulation for PREVention and Acute treatment of chronic cluster headache (PREVA): A randomised controlled study. Cephalalgia. 2015 Sep 21.