G-BA: Verapamil bei Clusterkopfschmerz

G-BA: Verapamil bei Clusterkopfschmerz

Der Calciumantagonist Verapamil soll nach einem aktuellen Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) in Zukunft auch über seine Zulassung hinaus im Rahmen der gesetzlichen Krankenversicherung für die Indikation Clusterkopfschmerz verordnungsfähig sein. Der Gemeinsame Bundesausschuss hat das Arzneimittel in die Arzneimittelrichtlinie aufgenommen.

Nicht alle Hersteller haben eine Stellungnahme abgegeben. Daher sind nur die Präparate der Hersteller 1A/Hexal/Sandoz, Abbott, Aliud/Stada, Basics, Heumann und Wörwag verordnungsfähig. Präparate anderer Hersteller dürfen nicht auf Kassenrezept verordnet werden.

Der Beschluss ist einerseits sehr zu begrüßen und längst überfällig. Andererseits lässt er viele Fragen offen und führt zu neuen Unsicherheiten in der praktischen Therapie. Trotz internationalen Konsens, dass bei Clusterkopfschmerz individuell dosiert werden muss und eine Hochdosistherapie gerade bei schwer betroffenen Patienten erforderlich ist, wird eine anfängliche Standard-Tagesdosis von 120 Milligramm angegeben, die bis maximal 360 Milligramm erhöht werden kann. Mit dieser Dosierung kann nach unseren Erfahrungen und mit Rückblick auf die Literatur nur ein kleiner Teil der Patienten wirksam behandelt werden. Clusterkopfschmerz hat den Beinamen „Suizid-Kopfschmerz“, Patienten verzweifeln vor Schmerzen und nehmen sich ohne ausreichende Therapie gelegentlich das Leben. Die jetzige Dosierungsgrenze scheint daher aus unserer Sicht keine Maßnahme im Sinne des Patientenschutzes. Operationale Kriterien für die EKG-Überwachung stellt der Beschluss nicht zur Verfügung, ein Hinweis auf den Einsatz retardierter Präparate fehlt.

Unsere Erfahrungen mit Verapamil in der Behandlung von Clusterkopfschmerzen werden nachfolgend beschrieben. Dabei ist zu berücksichtigen, dass aufgrund nicht ausreichender  kontrollierter Untersuchungen die Anwendung in spezialisierten Zentren auf der Basis langjähriger Erfahrung erfolgt und individuell angepasst werden muss.

Aus praktischer kassenärztlicher Sicht war die Versorgung von Clusterkopfschmerzpatienten mit Verapamil auch ohne Zulassung kein Problem. Aus der persönlichen Erfahrung, aber auch aus der Erfahrung von vielen Kollegen ist mir bisher kein einziger Konflikt aus der Verordnung von Verapamil zur Prophylaxe des Clusterkopfschmerzes bekannt. Insofern war die Versorgung von Clusterkopfschmerzpatienten mit Verapamil auch ohne Zulassung nicht erschwert oder gar limitiert.

Mit dem Beschluss erfolgt nun eine offizielle Zulassung von Verapamil zur Prophylaxe des episodischen und chronischen Clusterkopfschmerzes von Erwachsenen ab 18 Jahren. Unter Ziffer 1. b) wird als Behandlungsziel „eine klinisch relevante Reduzierung (d.h. wenigstens 50%) der Frequenz von Attacken“ des Clusterkopfschmerzes angegeben. Diese aus der Prophylaxe von Migräneattacken übertragene Reduzierung ist aus meiner Sicht bei Clusterkopfschmerz nicht zielführend. Bei Clusterkopfschmerz muss aufgrund der Schwere der Attacken auf eine Attacken-Freiheit als Behandlungsziel fokussiert werden. Betrachtet man die Zulassung aus der Sicht des niedergelassenen Praktikers, der ohne nähere Kenntnis der einschlägigen Literatur jetzt aufgrund des Zulassungstextes die Behandlung im Verlauf steuert, wird dieser annehmen, dass eine entsprechende 50-%-Reduktion akzeptiert sei. Die Reduktion von 60 monatlichen Attacken auf 30 ist jedoch für den Betroffenen kein klinisch relevantes Therapieziel, das akzeptabel ist.

Unter Ziffer 1. f) wird eine Dosierungsanleitung gegeben. Dabei wird eine orale Monotherapie mit einer anfänglichen Dosis von 120 mg empfohlen, die bis 360 mg gesteigert werden kann. Eine Inkongruenz im Zulassungstext ergibt sich bereits aus dem nächsten Satz: „Die Dosis von Verapamil, die für eine vollständige Unterdrückung der Attacken des Clusterkopfschmerzes notwendig ist, ist individuell sehr unterschiedlich und kann auch intraindividuell schwanken. Während unter Punkt 1. b) als Behandlungsziel eine wenigstens 50%ige Attackenfrequenz-Reduktion angegeben wird, wird hier nun korrekterweise von einer vollständigen Unterdrückung der Attacken des Clusterkopfschmerzes gesprochen. Dies wird zur weiteren Verwirrung der anwendenden Ärzte in der Regelversorgung führen.

Aus praktischer Sicht halte ich es für nicht begründet, eine anfängliche Tagesdosis von 120 mg als Standard anzugeben. Mit dieser niedrigen Dosierung ist aus meiner persönlichen Erfahrung und auch der Literatur nur bei den geringsten Teil der Patienten eine Therapieeffektivität zu erwarten. Viele Patienten werden mit dieser unzureichenden Dosis unnötig Clusterattacken erleiden, eine standardisierte Einstellung in dieser Form halte ich nicht für adäquat. Es wird auch nicht angegeben, mit welcher Dosissteigerung in welchen Zeiträumen auf 360 mg gesteigert werden kann. Auch hier bleibt der anwendende Arzt auf sich allein gestellt. Schließlich wird nicht dargelegt, ob unretardiertes oder retardiertes Verapamil eingesetzt werden soll. Aus kardiologischer Sicht ist der Einsatz von unretardiertem Verapamil seit vielen Jahren nicht mehr zeitgemäß. Bedauerlicherweise hat sich dieses Wissen in den neurologischen Leitlinien und der Anwendungspraxis nur in wenigen Einzelfällen niedergeschlagen.

Unter 1. g) wird formuliert, dass die therapeutische Wirksamkeit frühestens nach einer Behandlungsdauer von einer Woche beurteilt werden könne. Das trifft zum einen nicht zu. In der Regel dauert es bis zu einer Woche, bis die Wirkung bei adäquater Dosierung eintritt. Ein Teil der Patienten zeigt jedoch auch schon vor einer Frist von einer Woche eine Wirkung. Zum anderen ist die Wirkung von der Dosierung und der Wirkungseintritt auch von initialen Begleittherapien, wie Kortikosteroiden oder 5-HT-Agonisten, abhängig. Nur mit Verapamil 120 mg zu beginnen und dann eine Woche abzuwarten ist aus meiner Sicht nicht adäquat. Da auch die Zeitdauer der stufenweisen Erhöhung von Verapamil nicht angegeben wird, ist der anwendende Arzt ohne Anweisung alleine gelassen. Auch fehlt die genaue Anweisung oder zumindest eine Empfehlung, mit welchem Dosisschritten gesteigert werden soll.

Sachlich nicht zu begründen ist aus meiner Sicht auch die Darlegung, dass in der Regel die Therapie von episodischem Clusterkopfschmerz ca. sechs Wochen betragen soll. Möglicherweise ist dieser Satz darauf begründet, dass episodische Clusterkopfschmerzperioden zumeist eine Dauer von sechs Wochen betragen. Hier wird aber außer Acht gelassen, dass es sehr viele Patienten gibt, die wesentlich längere aktive Perioden auch bei episodischen Clusterkopfschmerzen haben und wiederum andere, die kürzere Perioden haben. Hier fehlt eine operationale Anweisung, wie lange Verapamil nach Sistieren der letzten Attacken weitergeführt werden soll, unabhängig von einer im Einzelfall nicht bekannten Dauer der gerade zu behandelnden Periode.

Unter 1. h) wird dargelegt, dass die Behandlung abgebrochen werden soll, wenn das Therapieziel einer 50%igen Reduktion der Attackenfrequenz nicht erreicht wird. In dieser Darlegung sehe ich ein ganz entscheidendes Problem darin begründet, dass viele schwer betroffene Clusterkopfschmerzpatienten erst bei Dosierungen über 360 mg überhaupt ansprechen. Ein adäquater Behandlungseffekt ist bei vielen Patienten erst bei 2×240 mg und darüber hinaus zu erreichen. Mit dieser Standardisierung in der Zulassung werden jetzt diese Patienten wieder in den Off-label-Gebrauch versetzt und diese frühere unproblematische Dosissteigerung an den Pranger gestellt. Wir müssen bei dieser Zulassung die Patienten einbestellen, ihnen die neue Situation mitteilen und ggf. umstellen. Gleichzeitig eröffnet sich durch die Zulassung eine juristische Bedrohung der verordneten Ärzte. Das Komplikationsrisiko ist bei Hochdosierungen selbstverständlich erhöht. Nunmehr muss der verschreibende Arzt nicht nur auf eigenes Risiko sondern sogar gegen die offizielle Zulassung verordnen und er muss sich auf eine Verteidigungslinie vorbreiten. Die Folge wird sein, dass Patienten, die einer entsprechenden Hochdosistherapie bedürfen, diese mit geringerer Wahrscheinlichkeit erhalten werden und leiden müssen. Aus dieser Konsequenz ergeben sich dann die Resignation und die Überlegung, auf Kombinationstherapien mit weiteren Nebenwirkungen, auf invasive Therapieverfahren bis hin zur Tiefenhirnstimulation, sowie Behandlungen für die akute Attacke überzuwechseln. Dies wird mit einer stärkeren Belastung des einzelnen Patienten und mit hohen Kostensteigerungen für die Versichertengemeinschaft einhergehen. Die in der Zulassung dargelegte Standardisierung der Dosierung und die Begrenzung ist aus meiner Sicht mit der wissenschaftlichen Literatur nicht zu vereinbaren und erschwert in dieser jetzigen Form die Behandlung. Die arterielle Hypertonie ist mit Verapamil wesentlich leichter zu behandeln, hier sind Dosierung bis 480 mg zugelassen.

Unter Punkt 1.i) wird auf die Notwendigkeit regelmäßiger EKG-Kontrollen hingewiesen. Operationale Grenzen und Hinweise, welche EKG-Veränderungen für einen Abbruch der Therapie relevant sind, werden dort nicht dargelegt. Der Praktiker erhält keine relevante Hilfestellung und wird im Zweifelsfall von einer Behandlung absehen, als diese sachgerecht durchzuführen.

Vor diesem Hintergrund ist es daher nachzuvollziehen, dass zahlreiche Arzneimittelfirmen eine Stellungnahme zur Zulassung ihrer Verapamil-haltigen Arzneimittel nicht abgegeben haben und auf dieser Basis kein Interesse für eine Verordnungsfähigkeit ihres Arzneimittels zeigten.

In der Zusammenfassung ist selbstverständlich die Zulassung von Verapamil an sich zu begrüßen. In der jetzt dargelegten Form wird sie aus meiner Sicht die Behandlung von Clusterkopfschmerzpatienten eher behindern als fördern. Bereits jetzt erleben wir Opfer dieser Zulassung: Patienten erhalten ab Verapamil 360 mg pro Tag Hochdosistherapien anderer Arzneimittel mit gravierenden Nebenwirkungen ohne Wirkung, verzweifeln und resignieren. Natürlich können wir uns in spezialisierten Zentren über die Dosisbegrenzung hinwegsetzen. Wir befinden uns dann jedoch wieder wie zuvor im Off-Label-Bereich, sowohl quantitativ als auch qualitativ. In der praktischen Regelversorgung werden dies die anwendenden Ärzte jedoch kaum erwägen. Es wäre daher auf eine sachgerechte Anpassung der Zulassung hinzuwirken, um Nachteile für die betroffenen Patientinnen und Patienten zu vermeiden.

Diskussion zum Thema auf Doc-Check

Verapamil in der Behandlung des Clusterkopfschmerzes
(Quelle: H. Göbel, Die Kopfschmerzen, 3. Aufl., 2012, Springer-Verlag, Heidelberg)

Verapamil gehört zur Gruppe der Kalzium-Antagonisten und eignet sich aufgrund der guten Verträglichkeit insbesondere auch zur Dauertherapie bei chronischem Clusterkopfschmerz. Die Wirksamkeit bei Clusterkopfschmerz wurde erstmals von Meyer und Hardenberg (1983) beschrieben. Oft stellt sich aber unter Verapamil kein komplettes Sistieren der aktiven Clusterkopfschmerzphase ein. In Studien konnte bei 69 % der Patienten eine Verbesserung von mehr als 75 % der Clusterkopfschmerzparameter beobachtet werden. Verapamil und Lithium zeigen ähnliche Wirksamkeit. Verapamil ist jedoch verträglicher und der Wirkeintritt erfolgt schneller.

  • Zur Aufrechterhaltung konstanter Serumspiegel sollten nur retardierte Präparate mit einer Wirkzeit von 12 Stunden eingesetzt werden.
  • Diese erlauben auch gerade in der Nacht die Aufrechterhaltung ausreichender Serumkonzentration.
  • Die Dosierung beginnt mit 2 × 120 mg pro Tag (z.B. Isoptin KHK 2 × 1), eine mittlere Dosis ist 2 × 240 mg (z.B. Isoptin RR 2 × 1).

In Abhängigkeit vom Therapieerfolg muss zur Erreichung eines Therapieerfolges unter stationären Bedingungen in spezialisierten Zentren bis auf Dosierungen von 1.200 mg (!) pro Tag erhöht werden. Aufgrund der guten Verträglichkeit und Kombinierbarkeit mit einer Akuttherapie wie Sauerstoff oder Sumatriptan wird Verapamil als Substanz der 1. Wahl angesehen.

  • Da Verapamil in der Regel erst nach einer Woche wirksam ist, kann initial für drei Tage eine hochdosierte Kortikoidstosstherapie (z.B. Methylprednisolon 1000 mg i.v.) begleitet mit einem Magenschutz (z.B. Pantoprazol 40 mg) erfolgen, um ein schnelles Sistieren der Attacken zu erreichen.
  • Zusätzlich oder alternativ kann für eine Woche zur Überbrückung der Wartezeit bis Eintritt der Wirkung von Verapamil Ergotamintartrat (z.B. Ergotamin 2 × 1–2 mg) oder ein Triptan (z.B. Naratriptan 2 × 2,5 mg) nach festem Zeitschema verabreicht werden.
  • Die Einstellung sollte durch erfahrene Zentren, ggf. unter stationären Bedingungen, erfolgen, insbesondere bei Ersteinstellung auf Sauerstofftherapie, Erstdiagnose eines atypischen Falles, Versagen von zwei prophylaktischen Substanzen und Anwendungsbeschränkungen.

Vorgehen in der Hochdosistherapie mit Verapamil retard bei Clusterkopfschmerz

Die maximal zugelassene Tages-Dosis von Verapamil für die Indikationen Hypertonie und koronare Herzkrankheit beträgt 480 mg. In der Neurologie muss in der vorbeugenden Behandlung von Clusterkopfschmerz diese Dosis im Einzelfall überschritten werden. Dosierungen von 240 mg bis 960 mg/die und im Einzelfall auch mehr können erforderlich werden. Unretardiertes Verapamil führt zu Schwankungen und Lücken im Plasmaspiegel, die Effektivität wird durch unretardiertes Verapamil vermindert. Darüber hinaus fällt in der Nacht der Verapamil-Spiegel bei unretardierter Gabe ab. Gerade in den ersten Tagesstunden ist das Risiko für Attacken besonders hoch. Daher sollte standardmäßig immer nur retardiertes Verapamil eingesetzt werden.

  • Wie bei kardiologischen Indikationen beginnt man bei Patienten mit Clusterkopfschmerz mit 240 mg/die (Verapamil retard 2 × 120 mg im Abstand von 12 h). Bei sehr schweren und häufigen Attacken kann auch unmittelbar mit Verapamil retard 2 × 240 mg begonnen werden.
  • In der ersten Woche kann bis zum Eintritt der Wirksamkeit Ergotamintartrat (z.B. Ergotamin 2 × 1–2 mg) oder ein Triptan (z.B. Naratriptan 2 × 2,5 mg) nach festem Zeitschema bzw. ein Kortikoidschema als Begleitmedikation gegeben werden.
  • Sollten nach Absetzen der Begleitmedikation erneut Attacken auftreten, kann Verapamil retard 2 × 240 mg im Abstand von 12 h und bei Bedarf nach jeweils 3 bis 7 Tagen bis auf 960 mg stetig gesteigert werden.
  • Auf Nebenwirkungen wie Überleitungsstörungen, Obstipation, Ödeme und Flush muss geachtet werden.
  • Bei allen Patienten, die Verapamil erhalten, muss ein Ausgangs-EKG angefertigt werden und hinsichtlich der PQ-Zeit bewertet werden.
  • Bei Patienten mit Herzerkrankungen und Hypertonie ist dies Standard. Wenn Patienten mit Clusterkopfschmerz kein aktuelles EKG vorlegen, muss es vor Einleitung einer Therapie mit Verapamil geschrieben werden.
  • Ein AV-Block 1° (PQ > 0,20 s) ist zwar keine Kontraindikation, aber eine Anwendungsbeschränkung. Ab PQ-Zeiten von etwa 0,25, auf jeden Fall ab 0,30 s sollte Verapamil nicht verordnet werden.
  • Jeder höhere AV-Block ab II° ist eine Kontraindikation, ebenso der Verdacht auf Herzinsuffizienz.
  • Besteht bei AV-Block I° eine strenge Indikation zum Einsatz von Verapamil bei Clusterkopfschmerz, muss erstmals nach 1–2 Wochen, desgleichen 1–2 Wochen nach jeder Dosiserhöhung ein Kontroll-EKG geschrieben werden.
  • Bei Zunahme des AV-Blocks muss Verapamil abgesetzt werden. Bei unverändertem AV-Block sollten Kontrollen alle 6 Monate erfolgen. Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit einem Kardiologen zur Verlaufskontrolle sollte erfolgen. Betablocker dürfen nicht gleichzeitig gegeben werden.
  • Todesfälle unter Verapamil in der Vorbeugung des Clusterkopfschmerzes wurden bisher nicht berichtet. Es sind auch keine embryotoxischen Wirkungen bekannt.

Die Verwendung von Verapamil in der Vorbeugung von Clusterkopfschmerz kann durch kardiale Nebenwirkungen limitiert werden. Eine französische Arbeitsgruppe untersuchte die kardiale Sicherheit von Hochdosistherapien mit Verapamil bei Clusterkopfschmerz. Die Dosierungen lagen über 720 mg pro Tag. Unter 200 Patienten nutzten 29 (14,8%) Dosierungen von 877 ± 227 mg pro Tag. EKG-Veränderungen fanden sich bei 38% (11/29). 7 Patienten (24%) zeigten eine Bradykardie als leichte Nebenwirkung und 4 Patienten (14%) wiesen Arrhythmien auf, die als schwere unerwünschte Ereignisse eingestuft wurden. Patienten die EKG-Veränderungen aufwiesen, benötigten höhere Dosierungen (1003 ± 295 mg pro Tag vs. 800 ± 143 mg pro Tag). Leichte oder schwere unerwünschten Ereignisse waren unabhängig von der Höhe der Dosierung. Zirka dreiviertel der Patienten zeigten einen lang verzögerten Eintritt der kardialen Nebenwirkungen mit Auftreten der beschriebenen Symptome nach mehr als 2 Jahren. Die Ergebnisse belegen die Notwendigkeit, dass Patienten mit Hochdosistherapien von Verapamil regelmäßig und sorgfältig kardial monitoriert werden müssen und auch im Langzeitverlauf eingehende Verlaufs- und Erfolgskontrollen benötigen.

2 Kommentare

  1. Friedrich 30. August 2012 um 18:54 Uhr

    Unser Schreiben an das Bundesministerium für Gesundheit und an einige Gesundheitspolitiker:

    http://www.bundestag.de/bundestag/ausschuesse17/a14/mitglieder.html ist raus.

    Hier der Text, PDF-Datei:

    http://www.ck-wissen.de/ckwiki/images/8/82/Beschwerde_BMG_g_ba_verapamil_off_label_use_CK-Wissen_2.3_29.08.2012.pdf

    Kurzadresse zur PDF-Datei, falls der lange Link nicht funktioniert:

    http://preview.tinyurl.com/BMG-G-BAhttp://tinyurl.com/BMG-G-BA

    Viele herzlichen Dank an alle, die an diesem Schreiben mitgearbeitet haben!

  2. Friedrich 23. August 2012 um 18:16 Uhr

    Eine vernünftige Regelung des „Off-Label-Use“ von Verapamil wäre sehr zu begrüßen. Allerdings finde ich es sehr bedauerlich, was der G-BA in diesem Beschluß formuliert hat.

    Hier ein Entwurf für ein Beschwerdeschreiben an das Bundesministerium für Gesundheit (PDF):

    http://www.ck-wissen.de/forum/useraction.php?action=get_upload&id=265

    Anregungen, Vorschläge, Kritik und insbesondere ein Vorschlag für einen Schlusssatz dazu sind herzlich willkommen!

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