Risikofaktor für Migräne im Erbgut entdeckt

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Risikofaktor für Migräne im Erbgut entdeckt

Erstmals Risikofaktor für weit verbreitete Migräneformen im Erbgut entdeckt

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Kiel, Köln, Ulm – 31.8.2010. Wissenschaftler der Schmerzklinik Kiel und der Universität Köln/Ulm haben im Rahmen einer internationalen Kooperation gemeinsam mit Forschern u. a. des Wellcome Trust Sanger Institutes (Cambridge), der Ludwig-Maximilians-Universität München und des Leiden University Medical Center erstmalig einen genetischen Risikofaktor identifiziert, der mit der Migräne mit und ohne Aura in Zusammenhang steht. Die gefundene genetische Variante auf Chromosom 8 steuert über die in der Nachbarschaft liegenden Gene PGCP und MTDH die Menge des Nervenüberträgerstoffes Glutamat in den Nervenübergängen. Glutamat aktiviert wichtige Nervenfunktionen wie Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Konzentration und Wahrnehmung. Die neue Entdeckung wird als entscheidend für den Start der häufigsten Migräneattacken angesehen. Sie ermöglicht neue Einblicke in die Ursachen und Behandlungsmöglichkeiten der Volkskrankheit Migräne. Das internationale Forscherteam beschreibt die völlig überraschenden Entdeckungen im aktuellen Fachmagazin „Nature Genetics“.

Durch eine internationale einzigartige Vernetzung von 65 Forschern aus 13 Ländern in der bisher weltweit größten Migränestudie ist es erstmalig gelungen, eine Genvariante für die häufigsten Formen der Volkskrankheit Migräne zu entdecken. Frühere Studien konnten bisher nur bei seltenen Unterformen der Migräne mit Aura Genveränderungen finden. Die jetzt aufgedeckte Genvariante auf Chromosom 8 ist bei Migräne mit oder ohne neurologische Begleitsymptome zu finden.

Die Forscher hatten bereits in früheren Untersuchungen Genorte entdeckt, die für sehr schwere, aber seltene Unterformen der Migräne verantwortlich gemacht werden konnten. Offen war jedoch, welche Risikofaktoren im Erbmaterial für die weit verbreitete übliche Migräne, also für die Migräne mit und ohne Aura, verantwortlich sind. Auf der Suche nach dem Schlüssel für die gewöhnliche Migräne wurde das Erbgut von insgesamt über 6.000 Migränepatienten mit denen von gesunden Kontrollpersonen verglichen. Forscher aus über 13 Ländern waren dabei international vernetzt. Die Patientengruppe aus der Schmerzklinik Kiel war im Netzwerk eine der größten Untergruppen, die die jetzige Identifizierung der Genvariante ermöglichte. Zur Erarbeitung der Daten wurden dabei von einer Forschergruppe der Schmerzklinik Kiel über mehrere Jahre in Deutschland Blutproben von betroffenen Patientinnen und Patienten sowie deren Familienmitgliedern gesammelt und klassifiziert. Das Projekt wurde in Schleswig-Holstein auch durch die AOK Schleswig-Holstein unterstützt. Die Proben waren maßgeblich für die Entdeckung der völlig neuartigen Befunde.

Völlig unerwartet konnten so die Grundlagenforscher eine Variante auf Chromosom 8, genannt rs1835740, als ersten jetzt bekannten genetischen Risikofaktor für Migräne aufschlüsseln. In der Ausgangsstudie wurde initial Genmaterial von über 2.500 Migränepatienten und 10.000 gesunden Menschen verglichen. Aufgrund des unerwarteten Befundes wurde in einer zweiten sehr umfangreichen Replikations-Untersuchung an über weiteren 3.200 Migränepatienten und 40.000 Kontrollpersonen dieser Genort erneut überprüft. Das internationale Migränenetzwerk konnte dabei seinen initialen Verdacht bestätigen. Damit ist erstmalig belegt, dass die entdeckte Genvariante eine grundlegende Rolle in der Entstehung der Volkskrankheit Migräne einnimmt.

Die erstmalig entdeckten Regelkreise können zukünftig helfen, einige klinische Besonderheiten der Migräne zu erklären. Betroffene charakterisieren sich durch eine hohe Aufmerksamkeitsleistung. Sie sind in der Lage, Reize sehr genau zu differenzieren. Sie können ihre Aufmerksamkeit gleichzeitig auf verschiedene Reize richten. Auch gewöhnen sie sich nicht an wiederholte Reizdarbietungen, sondern bleiben auf wiederkehrende Reize konzentriert. Sie charakterisieren sich durch eine besonders hohe Wahrnehmungsempfindlichkeit und hohe Aktivierungsbereitschaft ihres Nervensystems.


Durch einen u.a. genetisch bedingten hohen Glutamatspiegel scheint es möglich, dass die Übertragung der Nervenimpulse über den so genannten synaptischen Spalt zwischen den Nerven sehr schnell, nachhaltig und intensiv erfolgt. Stress und unregelmäßiger Tagesrhythmus sind die stärksten Migräneauslöser. Wird das Nervensystem zu stark, zu intensiv, zu übermäßig und zu plötzlich aktiviert, können zunächst eine Überaktivierung und schließlich eine Erschöpfung der Überträgerstoffe resultieren. Die nervale Steuerung könnte entgleisen und sekundär Entzündungsstoffe im Nervensystem freisetzen. Diese können zu einer schmerzhaften Entzündung von Blutgefäßen der Hirnhäute führen, die den pulsierenden und pochenden Migränekopfschmerz bedingen.

Die jetzt gefundenen Forschungsansätze erleichtern es zukünftig, gezielter in die Grundlagen der Migräneentstehung einzugreifen. Aus aktuellen klinischen Untersuchungen ist bekannt, dass Betroffene sich bei häufigen Attacken durch eine hohe Empfindlichkeit des Nervensystems und des Schmerzwahrnehmungssystems charakterisieren. Sowohl Verhaltens- als auch Erlebensfaktoren, die die übermäßige Aktivierung von Glutamat-Level bedingen, könnten jetzt gezielt in klinischen Forschungsprogrammen aufgegriffen werden. Die spezielle Entwicklung von Substanzgruppen, die zu einer Normalisierung der Glutamatspiegel führen, könnten weitere Schritte in der erfolgreichen zukünftigen Vorbeugung von Migräneanfällen bilden.

„Die neuen Erkenntnisse eröffnen uns völlig neue Visionen und Entwicklungsmöglichkeiten für die Migränetherapie der Zukunft. Die Entdeckung eröffnet neue Türen im Verständnis, aber auch insbesondere in der Behandlung der großen Volkskrankheit Migräne“ führt der Coautor der Studie, Prof. Dr. Hartmut Göbel von der Schmerzklinik Kiel, aus. Erst durch die internationale Forschungskooperation und durch die Zusammenführung der klinischen Kenntnisse mit der Grundlagenforschung, konnten die neuen Ergebnisse ermöglicht werden.

„Es war völlig überraschend, dass der jetzt gefundene Genort eine Bedeutung für das Migräne-Risiko hat“ sagt der Coautor der Studie, Prof. Christian Kubisch von der Universität Köln (seit 1.8.2010 Universität Ulm). In weiteren Studien soll geklärt werden, welche zusätzlichen DNA-Varianten darüber hinaus für die Ausbildung der Migräne relevant sind.

Migräne

Die Volkskrankheit Migräne ist eine der häufigsten Erkrankungen des Nervensystems des Menschen. Migräne verursacht eine ausgeprägte Behinderung bei den betroffenen Menschen. Migräne kann während der gesamten Lebensspanne auftreten. Der Gipfel liegt in der 4. Lebensdekade. Jede dritte Frau und jeder zwölfte Mann können betroffen sein. Die Migräne tritt episodisch in Attacken auf. Die Dauer der einzelnen Attacken beträgt bis zu drei Tage. Der Kopfschmerz ist pulsierend und pochend. Körperliche Tätigkeit verstärkt die Schmerzen, sodass meist Bettlägerigkeit entsteht. Die Attacken können mit Übelkeit, Erbrechen, Lärm- und Lichtüberempfindlichkeit, sowie mit weiteren schweren Begleitstörungen einhergehen. Die Attackenhäufigkeit kann unterschiedlich ausgeprägt sein. Besonders schwer betroffen sind Patienten mit chronischer Migräne. Hier treten regelmäßig an mehr als 15 Tagen pro Monat Migräneattacken auf. Den betroffenen Patienten bleibt zwischen den einzelnen Anfällen kaum noch Zeit zur Erholung. Das gesamte Erleben und Verhalten kann so durch die Erkrankung beeinträchtigt sein. Migräne gilt als eine der teuersten Erkrankungen des Nervensystems. Die Weltgesundheitsorganisation zählt sie zu den am stärksten behindernden Erkrankungen.

Migräne wird heute als progressive Erkrankung des zentralen Nervensystems aufgefasst. Durch langanhaltende und hochfrequente Migräneattacken entstehen strukturelle Veränderungen im Nervensystem. Eine Reihe von Begleiterkrankungen wird dadurch begünstigt. Diese schließen im neurologischen Bereich Epilepsie, Medikamentenübergebrauchskopfschmerz und Schlaganfall ein. Auf dem Gebiet der Psychiatrie Depressionen, Angsterkrankungen und Panikerkrankungen. Im internistischen Bereich Herzinfarkte, koronare Herzerkrankungen und Bluthochdruck. Die ständige Überaktivierung des Nervensystems durch erhöhte Glutamatspiegel könnte auch bei dem Auftreten anderer Erkrankungen neben der Migräne eine entscheidende Rolle spielen. Der jetzt aufgefundene genetische Risikofaktor auf dem Chromosom 8 könnte als eine gemeinsame Grundlage dieser vielfältigen Erkrankungen relevant sein.

Förderung

Die Kieler Wissenschaftler der Schmerzklinik Kiel und ihre Kölner Kollegen aus dem Institut für Humangenetik wurden in ihrer Arbeit maßgeblich durch eine finanzielle Förderung im Rahmen des nationalen Genomforschungsnetzes (NGFN-plus), des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF), der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) sowie durch das Zentrum für Molekulare Medizin Köln (ZMMK) unterstützt. Die Studie wurde am 29.08.2010 im renommierten Wissenschaftsjournal Nature Genetics publiziert.

Teilnehmende Zentren

Die komplette Liste der teilnehmenden Zentren kann auf der Internetseite von Nature eingesehen werden: http://www.nature.com

Details der Publikation

Genome-wide association study of migraine implicates a common susceptibility variant on 8q22.1
Nature Genetics doi:10.1038/ng.652
Published online 29 August 2010

Die American Headache Society schreibt dazu:

Investigators from the International Headache Genetics Consortium report the first genetic risk factor for migraine in Nature Genetics. In an attempt to identify genetic variants associated with common forms of migraine (migraine with and without aura), the authors carried out a two-stage genome-wide association study (GWAS) in seven European migraine case collections (six clinic-based and one population-based) which included 3,279 migraineurs (1,124 Finnish, 1,276 German and 879 Dutch individuals) recruited from headache clinics and 10,747 genotyped population-matched controls recruited from preexisting population-based GWAS. In the replication stage, 3,202 cases and 40,062 population-matched controls from Iceland, Denmark, The Netherlands and Germany were studied.

They identified a DNA sequence variant (rs1835740) on chromosome 8q22.1 to be associated with migraine. The effect appeared stronger for migraine with aura compared to migraine without aura. rs1835740 is located between two genes involved in glutamate homeostasis,MTDH (astrocyte elevated gene 1, also known as AEG-1) and PGCP (encoding plasma glutamate carboxypeptidase). MTDH dowregulates SLC1A2, the gene that regulates the major glutamate transported in the brain. The authors speculate that accumulation of excess glutamate in the synaptic cleft through downregulation of EAAT2 or an increase in PGCP activity (or both) would provide a putative mech anism for the occurrence of migraine attacks, based on the pivotal role of glutamate in the pathogenesis of cortical spreading depression (CSD) and central sensitization. The authors acknowledged the need for further studies involving migraine subjects in the general population as this study evaluated subjects from headache clinics.

This is a major stride forward in migraine science. It is the first study to identify a genetic risk factor for the common subtypes of migraine, and provides some support for the general concept of migraine as state of brain hyperexcitability. It also supports previous research findings on the potential role of glutamate in migraine, especially as an important candidate with regards to the genesis of (CSD) and progression of attacks, as well as progression of the disease (central sensitization). For more than a decade, drug discovery programs have pursued and continue to search for glutamate receptor modulators for both acute and preventive migraine medications, with mixed success. The complexity of interfering with glutamate transport of processing in the brain relates to the importance of this excitatory neurotransmitter in the normal physiological processes in the brain, including learning and memory, as well as the fact that there are numerous glutamate receptor subtypes with different physiological function. Nevertheless, further work in determining the precise role of this minor allele, including replicating the study in other populations outside Europe, may provide key insights into the relevance of this genetic variant in terms of the pathogenesis of migraine as well as future targets for novel therapies.

4 Comments

  1. Christa Hahn 13. Juli 2012 at 19:33

    Ich wünsche mir, das es in der Forschung weitere Erfolge giebt.
    Der jetzige Erfolg macht mir schon Hoffnung auf eine Therapie, wo der Schmerz u. intensität der Schmerzen noch weiter zurük geht.
    Ich wünsche Ihnen noch sehr viele Erfolge inder forschung.

    Danke u. herzliche Grüße

    Christa Hahn

  2. Hannelore Strube 25. September 2010 at 18:39

    Ich bin sehr froh über diese neuesten Forschungsergebnisse und wünsche den Wissenschaftlern weiterhin viel Erfolg. Seit Jahren nehme ich Triptane, um die Schmerzen zu ertragen und damit wenigstens halbwegs arbeitsfähig zu sein, sonst hätte man schon Maßnahmen gegen mich ergriffen. Oft genug bin ich allerdings auch trotz der Medikamente nicht in der Lage, irgend etwas zu tun. So hoffe ich natürlich sehr, dass uns Migräne-Patienten auf Grund der neuen Forschungsergebnisse bald noch besser geholfen werden kann.

  3. Susanne Lessmann 12. September 2010 at 21:27

    Gratulation, was für ein positiver Durchbruch, auch wenn Migräne jetzt als progressive Erkankung des Nervensystems anerkannt ist. Für alle Betroffenen stellt sich jetzt die Frage, wie schnell sich hieraus effektivere Therapieformen ableiten lassen.

  4. Bettina Frank 4. September 2010 at 11:36

    Das ist wirklich eine großartige, bahnbrechende Entdeckung, die Ihnen allen da gelungen ist. Wir Migränepatienten können nun wieder berechtigte Hoffnung haben, dass sich in naher Zukunft etwas Grundlegendes für uns ändern könnte.

    Eventuell gelingt es ja schneller als gedacht, das sich an den Synapsen stauende Glutamat schneller abbauen zu lassen. Ich kann Ihnen nur viel Erfolg für die weiteren Forschungen wünschen.

    Danke und herzliche Grüße
    Bettina Frank

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